TMC435350-TiDP16-C101 – Eine Studie zur Untersuchung der Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik steigender oraler Dosen von TMC435350 nach einmaliger und wiederholter Gabe

Diese Studie ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zur Bestimmung der Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von TMC435350 nach einmaliger und mehrfacher oraler Gabe durch gesunde, nicht mit dem Hepatitis-C-Virus infizierte (nicht HCV) Teilnehmer, gefolgt von einer Open-Label-Studie wiederholte Dosen, die von 6 mit HCV-Genotyp 1 infizierten Teilnehmern eingenommen wurden (nicht placebokontrolliert). Der Einzeldosis-Eskalationsteil der Studie besteht aus 6 Sitzungen (Sitzungen Ia bis VIa) und umfasst 2 Panels mit jeweils 9 gesunden, nicht mit HCV infizierten Teilnehmern (Panels 1 und 2). Die Dosis des Testmedikaments wird fortlaufend gesteigert. Dosen von 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, 800 mg und 1200 mg TMC435350 oder Placebo werden als einmalige orale Gabe alternierend über die 2 Panels verabreicht. In jeder Sitzung erhalten 6 Teilnehmer eine aktive Behandlung und 3 Teilnehmer erhalten nach einem Frühstück ein Placebo. Der Behandlungsplan stellt sicher, dass jeder Teilnehmer über 3 Sitzungen zweimal eine aktive Behandlung und einmal ein Placebo erhält. Zwischen aufeinanderfolgenden TMC435350- oder Placebo-Dosierungen in jedem Panel liegt eine Auswaschphase von mindestens 10 Tagen. Die Teilnehmer von Panel 1 erhalten eine zusätzliche Sitzung, um die Auswirkungen von Lebensmitteln zu untersuchen: Eine Einzeldosis von TMC435350 wird unter nüchternen Bedingungen getestet (Sitzung VIIa). Die Auswirkungen von Nahrungsmitteln werden für die 200-mg-Dosis in Panel 1 untersucht, es sei denn, die verfügbare Konzentration des Arzneimittels im Blut und die Sicherheitsdaten aus früheren Sitzungen erweisen sich als unnötig. Mit der Mehrfachdosierung wird begonnen, wenn sich die Sitzungen Ia (Einzeldosis von 50 mg), IIa (Einzeldosis von 100 mg) und IIIa (Einzeldosis von 200 mg) als sicher und verträglich erwiesen haben. Der Teil der Studie mit Eskalation der Mehrfachdosis besteht aus 4 aufeinanderfolgenden Sitzungen (Sitzungen Ib bis IVb) in 4 Panels mit jeweils 9 gesunden, nicht mit HCV infizierten Teilnehmern (Panels 3, 4, 5 und 6). In jeder Sitzung erhalten 6 Teilnehmer eine aktive Behandlung und 3 Teilnehmer erhalten ein Placebo. TMC435350 oder Placebo wird an 5 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Da eine mögliche Auswirkung von Nahrungsmitteln noch nicht bekannt ist, erfolgt die Verabreichung nach einer Mahlzeit. Die Behandlung wird voraussichtlich zweimal täglich mit Dosen von 50 mg, 100 mg, 200 mg und 400 mg erfolgen. Die verfügbare Konzentration des Arzneimittels im Blut wird bis zu 72 Stunden nach der ersten Dosis bestimmt, falls eine Einzeldosis von TMC435350 verabreicht wird (in den Sitzungen Ia bis VIIa und, falls durchgeführt, Sitzung VIIIa). Im Falle einer Mehrfachdosierung (in den Sitzungen Ib bis IVb) werden die vollständigen pharmakokinetischen Profile von TMC435350 für das erste Dosierungsintervall bestimmt (z. B. bis zu 24 Stunden nach der ersten Dosis für eine b.i.d. Behandlungsschema) und bis zu 72 Stunden nach der letzten Dosis. Sicherheit und Verträglichkeit werden kontinuierlich bewertet und dokumentiert (Sicherheitsbericht), mit 24-Stunden-Interims-PK-Daten nach der letzten Dosis, vor Beginn der nächsten Dosis und zwischen jeder Sitzung. Nach Abschluss der Sitzungen mit gesunden Teilnehmern wird eine Open-Label-Sitzung (Ic) bei einem mit HCV-Genotyp 1 infizierten Teilnehmer hinzugefügt. Die Studienpopulation (Panel 7) umfasst 6 männliche oder weibliche, nicht ansprechende, mit HCV-Genotyp 1 infizierte Teilnehmer mit einer HCV-Viruslast von mindestens 50.000 IE/ml. Diese Teilnehmer werden nach der 5-tägigen Dosierungsperiode als Panel 7 mit Folgebesuchen behandelt. Es wird ein Dosierungsschema ausgewählt, das sich bei gesunden Teilnehmern als sicher erwiesen hat und so nah wie möglich an einer maximal tolerierten Dosis liegt, das über 5 Tage verabreicht wird. Neben Arzneimittelsicherheit und PK-Parametern werden Viruslasten im Plasma bestimmt.