Studie durvalumabu a tremelimumabu po ozáření pro mikrosatelitní stabilní metastatický kolorektální karcinom progredující při chemoterapii

Kritéria pro zařazení:

• Stav výkonu ECOG musí být 0 nebo 1.
• Musí existovat histologické potvrzení diagnózy kolorektálního adenokarcinomu.
• Nádor musel být určen jako mikrosatelitně stabilní (MSS).
• Musí existovat dokumentace z pozitronové emisní tomografie (PET)/počítačové tomografie (CT), CT nebo magnetické rezonance (MRI), že pacient má známky měřitelného metastatického onemocnění podle RECIST 1.1.
• Pacienti musí mít dostupné metastatické léze pro biopsii jádra před léčbou.
• Pokud není žádný lék z lékařského hlediska kontraindikován, musí pacienti dostávat oxaliplatinu a irinotekan jako součást standardních režimů metastatické chemoterapie.
• Pacient musí mít více lokalizací metastatického onemocnění s alespoň jednou lézí vhodnou pro léčbu stereotaktickou radiační terapií (SBRT) v plicích nebo játrech a alespoň jednou lézí, která není ozařována a musí splňovat RECIST 1.1.

• V době vstupu do studie musí krevní obraz provedený během 2 týdnů před vstupem do studie splňovat následující kritéria:

  • ANC (absolutní počet neutrofilů) musí být větší nebo roven 1500/mm3,
  • Počet krevních destiček musí být větší nebo roven 100 000/mm3; a
  • Hemoglobin musí být větší nebo roven 9 g/dl.

• Musí být splněna následující kritéria pro průkaz adekvátní jaterní funkce provedené během 2 týdnů před vstupem do studie:

  • Celkový bilirubin musí být pro laboratoř menší nebo roven 1,5 x ULN (horní hranice normálu), pokud pacient nemá zvýšení bilirubinu větší než 1,5 x ULN až 3 x ULN v důsledku Gilbertovy choroby nebo podobného syndromu zahrnujícího pomalou konjugaci bilirubinu; a
  • AST (aspartátaminotransferáza) a ALT (alanintransamináza) musí být pro laboratoř menší nebo rovna 2,5 x ULN s následující výjimkou: u pacientů s dokumentovanými jaterními metastázami musí být AST a ALT menší nebo rovné 5 x ULN.
• Adekvátní funkce ledvin během 4 týdnů před vstupem do studie, definovaná jako sérový kreatinin nižší nebo rovný 1,5 x ULN pro laboratoř nebo naměřená či vypočtená clearance kreatininu vyšší než 40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce.
• Všechny hematologické, gastrointestinální a genitourinární chemoterapeutické toxicity musí být nižší než stupeň 2 v době zahájení studijní terapie. (Poznámka: Transfuze mohou být použity ke korekci hemoglobinu u pacientů trpících anémií z terapie, kteří by jinak byli způsobilí pro studii.
• Pacienti s reprodukčním potenciálem (muž/žena) musí souhlasit s používáním uznávaných a vysoce účinných metod antikoncepce během studijní terapie a po dobu nejméně 6 měsíců po ukončení studijní terapie. Definice účinné metody antikoncepce bude vycházet z uvážení zkoušejícího.
• Pacientky musí být buď s nereprodukčním potenciálem (tj. postmenopauzální podle anamnézy: starší nebo rovné 60 let a žádná menstruace po dobu delší než nebo rovnou 1 roku bez alternativní lékařské příčiny; NEBO anamnéza hysterektomie, NEBO v anamnéze bilaterální tubární ligace, NEBO v anamnéze bilaterální ooforektomie) nebo musí mít negativní těhotenský test v séru při vstupu do studie.

Kritéria vyloučení:

• Diagnostika análního karcinomu nebo karcinomu tenkého střeva.
• Kolorektální karcinom jiný než adenokarcinom, např. sarkom, lymfom, karcinoid.
• Předchozí léčba jakýmkoli PD-1 nebo PD-L1 (protein programované buněčné smrti-1 (PD-1), inhibitor proteinu ligand-1 programované smrti (PDL-1) včetně durvalumabu nebo anti-CTLA4 (včetně tremelimumabu) pro jakoukoli malignitu).
• Přijetí živé atenuované vakcinace během 30 dnů před vstupem do studie nebo během 30 dnů po přijetí studijní terapie.
• Aktivní nebo chronická hepatitida B nebo hepatitida C.
• Symptomatické nebo nekontrolované mozkové metastázy vyžadující souběžnou léčbu, nekontrolovanou kompresi míchy, karcinomatózní meningitidu nebo nové známky onemocnění mozku nebo leptomeningea; nekontrolované záchvaty.
• Aktivní infekce nebo chronická infekce vyžadující chronická supresivní antibiotika.
• Aktivní nebo dokumentované zánětlivé onemocnění.
• Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV) nebo onemocnění souvisejících se získanou imunodeficiencí (AIDS).
• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 28 dnů před první dávkou studijní terapie s výjimkou intranazálních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nepřesahují 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu.
• Historie alogenní transplantace orgánů.

• Jakékoli z následujících srdečních stavů:

  • Zdokumentované městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV NYHA (New York Heart Association),
  • infarkt myokardu během 6 měsíců před vstupem do studie,
  • nestabilní angina pectoris během 6 měsíců před vstupem do studie,
  • Symptomatická arytmie. Pokud je QTc (upravený QT interval) větší nebo roven 470 ms, potvrzení vhodného QTc vyžaduje výpočet průměru ze 2 dalších elektrokardiogramů (EKG) s odstupem 2-5 minut pomocí Fridericia's Correction Formula (průměr méně než 470 ms).
• Nekontrolovaný vysoký krevní tlak definovaný jako systolický krevní tlak (BP) vyšší nebo rovný 150 mmHg nebo diastolický TK vyšší nebo rovný 100 mmHg s nebo bez antihypertenzní medikace. Pacienti s počátečním zvýšením TK jsou způsobilí, pokud zahájení nebo úprava medikace TK sníží tlak, aby splnila vstupní kritéria.
• Aktivní nebo dříve zdokumentované zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida).
• Probíhající nebo aktivní gastritida nebo peptický vřed.
• Aktivní krvácivé diatézy.
• Známá anamnéza předchozí diagnózy tuberkulózy.
• Anamnéza přecitlivělosti na durvalumab nebo tremelimumab nebo na kteroukoli pomocnou látku těchto léků.
• Známá anamnéza nebo potvrzení aktivní pneumonie, pneumonitidy, symptomatického intersticiálního plicního onemocnění nebo definitivní důkaz intersticiálního plicního onemocnění popsaného na CT skenu, MRI nebo RTG hrudníku u asymptomatických pacientů; klidová dušnost vyžadující současnou kontinuální oxygenoterapii.
• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní onemocnění během posledních 2 let. (Poznámka: Způsobilí jsou pacienti s vitiligem, Graveovým onemocněním nebo psoriázou, která v posledních 2 letech nevyžadovala systémovou léčbu.)
• Jiné malignity, pokud není pacient považován za pacienta bez onemocnění a nedokončil léčbu malignity větší nebo rovnající se 12 měsícům před vstupem do studie. Pacienti s následujícími rakovinami jsou způsobilí, pokud byli diagnostikováni a léčeni během posledních 12 měsíců: karcinom in situ děložního čípku a bazaliom a spinocelulární karcinom kůže.
• Psychiatrické nebo návykové poruchy nebo jiné stavy, které by podle názoru zkoušejícího znemožnily pacientovi splnit požadavky studie nebo narušily interpretaci výsledků studie.
• Těhotenství nebo kojení v době vstupu do studie. (Poznámka: Těhotenský test by měl být proveden do 14 dnů před vstupem do studie podle institucionálních standardů pro ženy ve fertilním věku.)
• Použití jakéhokoli vyšetřovacího prostředku. Použití a/nebo příjem poslední dávky protinádorové terapie (chemoterapie, imunoterapie, endokrinní terapie, cílená léčba, biologická léčba, nádorová embolizace, monoklonální protilátky) během 14 dnů před první dávkou studijní terapie.
• Použití jakékoli zkoumané látky do 4 týdnů od zahájení studijní terapie.