Badanie durwalumabu i tremelimumabu po radioterapii w stabilnym mikrosatelitarnym przerzutowym raku jelita grubego z postępem chemioterapii

Kryteria przyjęcia:

• Status wydajności ECOG musi wynosić 0 lub 1.
• Musi istnieć histologiczne potwierdzenie rozpoznania gruczolakoraka jelita grubego.
• Guz musiał zostać określony jako stabilny mikrosatelitarnie (MSS).
• Musi istnieć dokumentacja za pomocą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) / tomografii komputerowej (CT), tomografii komputerowej lub obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI), że pacjent ma dowody na mierzalną chorobę z przerzutami zgodnie z RECIST 1.1.
• Pacjenci muszą mieć dostępną zmianę przerzutową do biopsji gruboigłowej przed leczeniem.
• O ile którykolwiek z leków nie jest przeciwwskazany z medycznego punktu widzenia, pacjenci muszą otrzymywać oksaliplatynę i irynotekan w ramach standardowych schematów chemioterapii przerzutowej.
• U pacjenta muszą występować liczne ogniska choroby przerzutowej, z co najmniej jedną zmianą nadającą się do leczenia radioterapią stereotaktyczną (SBRT) w płucach lub wątrobie i co najmniej jedną zmianą nienaświetlaną i spełniającą kryteria RECIST 1.1.

• W momencie włączenia do badania morfologia krwi wykonana w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania musi spełniać następujące kryteria:

  • ANC (bezwzględna liczba neutrofili) musi być większa lub równa 1500/mm3,
  • Liczba płytek krwi musi być większa lub równa 100 000/mm3; I
  • Hemoglobina musi być większa lub równa 9 g/dl.

• Następujące kryteria potwierdzające odpowiednią czynność wątroby, wykonane w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania, muszą być spełnione:

  • Bilirubina całkowita musi być mniejsza lub równa 1,5 x ULN (górna granica normy) dla laboratorium, chyba że u pacjenta występuje podwyższenie bilirubiny większe niż 1,5 x ULN do 3 x ULN z powodu choroby Gilberta lub podobnego zespołu obejmującego wolne sprzęganie bilirubiny; I
  • AspAT (aminotransferaza asparaginianowa) i ALT (transaminaza alaninowa) muszą być mniejsze lub równe 2,5 x GGN dla laboratorium z następującym wyjątkiem: u pacjentów z udokumentowanymi przerzutami do wątroby, AspAT i ALT muszą być mniejsze lub równe 5 x GGN.
• Odpowiednia czynność nerek w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania, zdefiniowana jako stężenie kreatyniny w surowicy mniejsze lub równe 1,5 x GGN w laboratorium lub zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny większy niż 40 ml/min za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta.
• Wszystkie toksyczności związane z chemioterapią hematologiczną, żołądkowo-jelitową i moczowo-płciową muszą być mniejsze niż stopień 2 w momencie rozpoczęcia terapii w ramach badania. (Uwaga: transfuzje mogą być stosowane w celu skorygowania poziomu hemoglobiny u pacjentów z niedokrwistością w wyniku leczenia, którzy w innym przypadku kwalifikowaliby się do badania.
• Pacjenci z potencjałem rozrodczym (mężczyźni/kobiety) muszą wyrazić zgodę na stosowanie akceptowanych i wysoce skutecznych metod antykoncepcji podczas otrzymywania badanej terapii i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu badanej terapii. Definicja skutecznej metody antykoncepcji będzie oparta na uznaniu badacza.
• Pacjentki muszą być w wieku nieprodukcyjnym (tj. po menopauzie w wywiadzie: wiek co najmniej 60 lat i brak miesiączki przez co najmniej 1 rok bez alternatywnej przyczyny medycznej; LUB histerektomia w wywiadzie, LUB historia obustronnego podwiązania jajowodów LUB historia obustronnego wycięcia jajników) lub musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy przed przystąpieniem do badania.

Kryteria wyłączenia:

• Rozpoznanie raka odbytu lub jelita cienkiego.
• Rak jelita grubego inny niż gruczolakorak, np. mięsak, chłoniak, rakowiak.
• Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek inhibitorem białka PD-1 lub PD-L1 (białko programowanej śmierci komórkowej 1 (PD-1), ligandem programowanej śmierci 1 (PDL-1), w tym durwalumabem lub anty-CTLA4 (w tym tremelimumabem), z powodu jakiegokolwiek nowotworu złośliwego.
• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania lub w ciągu 30 dni od otrzymania badanej terapii.
• Czynne lub przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B lub wirusowe zapalenie wątroby typu C.
• Objawowe lub niekontrolowane przerzuty do mózgu wymagające równoczesnego leczenia, niekontrolowany ucisk rdzenia kręgowego, rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych lub nowe dowody choroby mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych; niekontrolowane drgawki.
• Aktywna infekcja lub przewlekła infekcja wymagająca przewlekłego tłumienia antybiotyków.
• Czynna lub udokumentowana choroba zapalna.
• Znana historia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub chorób związanych z nabytym niedoborem odporności (AIDS).
• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanej terapii, z wyjątkiem donosowych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu.
• Historia allogenicznych przeszczepów narządów.

• Którakolwiek z następujących chorób serca:

  • udokumentowana zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV NYHA (New York Heart Association),
  • zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania,
  • niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania,
  • Objawowa arytmia. Jeśli odstęp QTc (skorygowany odstęp QT) jest większy lub równy 470 ms, potwierdzenie kwalifikującego się odstępu QTc wymaga obliczenia średniej z 2 dodatkowych elektrokardiogramów (EKG) w odstępie 2-5 minut przy użyciu formuły korekcyjnej Fridericia (średnia mniej niż 470 ms).
• Niekontrolowane wysokie ciśnienie krwi zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi (BP) większe lub równe 150 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi większe lub równe 100 mmHg z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez nich. Pacjenci z początkowym podwyższonym BP kwalifikują się, jeśli rozpoczęcie lub dostosowanie leczenia BP obniża ciśnienie, aby spełnić kryteria włączenia.
• Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego).
• Trwające lub czynne zapalenie błony śluzowej żołądka lub choroba wrzodowa.
• Czynne skazy krwotoczne.
• Znana historia wcześniejszej diagnozy gruźlicy.
• Historia nadwrażliwości na durwalumab lub tremelimumab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą tych leków.
• Znana historia lub potwierdzenie czynnego zapalenia płuc, zapalenia płuc, objawowej śródmiąższowej choroby płuc lub ostatecznych dowodów na śródmiąższową chorobę płuc opisanych w tomografii komputerowej, rezonansie magnetycznym lub prześwietleniu klatki piersiowej u pacjentów bezobjawowych; duszność spoczynkowa wymagająca bieżącej ciągłej tlenoterapii.
• Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba autoimmunologiczna w ciągu ostatnich 2 lat. (Uwaga: kwalifikują się pacjenci z bielactwem, chorobą Grave'a lub łuszczycą niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat).
• Inne nowotwory złośliwe, chyba że pacjent jest uznany za wolnego od choroby i ukończył leczenie nowotworu co najmniej 12 miesięcy przed włączeniem do badania. Pacjenci z następującymi nowotworami kwalifikują się, jeśli zostali zdiagnozowani i leczeni w ciągu ostatnich 12 miesięcy: rak in situ szyjki macicy oraz rak podstawnokomórkowy i płaskonabłonkowy skóry.
• Zaburzenia psychiczne lub uzależnienia lub inne stany, które w opinii badacza uniemożliwiłyby pacjentowi spełnienie wymagań badania lub zakłóciłyby interpretację wyników badania.
• Ciąża lub laktacja w momencie włączenia do badania. (Uwaga: Test ciążowy należy wykonać w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania zgodnie ze standardami instytucjonalnymi dotyczącymi kobiet w wieku rozrodczym).
• Wykorzystanie dowolnego agenta badawczego. Stosowanie i/lub przyjmowanie ostatniej dawki terapii przeciwnowotworowej (chemioterapia, immunoterapia, hormonoterapia, terapia celowana, terapia biologiczna, embolizacja guza, przeciwciała monoklonalne) w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką badanej terapii.
• Stosowanie dowolnego badanego środka w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia badanej terapii.