RFA pro maligní biliární obstrukci

Cholangiokarcinom a rakovina pankreatu jsou zdaleka dvě nejčastější příčiny maligní obstrukce žlučovodů. Cholangiokarcinom je adenokarcinom pocházející ze žlučovodu, zatímco rakovina pankreatu je adenokarcinom odvozený z pankreatických duktálních buněk. Výskyt obou onemocnění v posledních desetiletích stoupá. Obě onemocnění mají stále velmi nepříznivou prognózu s pětiletým přežitím jen 5–10 %. Chirurgie představuje jedinou terapeutickou modalitu s kurativním potenciálem, nicméně většina pacientů není v době diagnózy způsobilá k chirurgické léčbě. Pacienti mají buď vzdálené metastázy, mají lokálně pokročilé onemocnění nebo nejsou způsobilí k operaci kvůli pokročilému věku a/nebo přidruženým onemocněním. Prognóza pacientů s neresekovatelným karcinomem žlučovodu nebo pankreatu je špatná s mediánem doby přežití asi 6 měsíců. Chemoterapie a radioterapie poskytují pouze mírný přínos pro přežití, a proto mají pouze paliativní záměr.

Většina pacientů s cholangiokarcinomem a karcinomem pankreatu má v průběhu onemocnění obstrukci žlučovodů. Zmírnění obstrukce žlučovodů je důležitou součástí paliativní terapie. Endoskopická retrográdní cholangiografie se stentováním žlučovodů je metodou volby s vysokou technickou úspěšností a nižším výskytem komplikací ve srovnání s operací. Biliární stenty jsou buď plastové nebo kovové (samoexpandibilní kovové stenty, SEMS). SEMS může být krytý, odkrytý nebo částečně krytý. Plastové stenty jsou levnější a snadněji se vyměňují, ale mají kratší průchodnost ve srovnání s kovovými stenty. Bylo prokázáno, že kovové stenty zlepšují přežití pacientů s proximální maligní biliární obstrukcí. U významné části pacientů, zejména u pacientů s delší očekávanou délkou života, dochází k okluzi plastů i kovů. Okluze stentu je často akutní příhodou vedoucí k sepsi a je nutný rychlý zásah. Nedosažení dostatečné drenáže může mít za následek těžkou cholangitidu a smrt.

Fotodynamická terapie se k ablaci nádoru žlučovodů používá již více než deset let. Jedná se o dvoustupňový proces, při kterém je fotosenzibilizační činidlo přijímáno nádorovou tkání a je poté aktivováno světlem o specifické vlnové délce. Dvě randomizované studie prokázaly lepší přežití pacientů léčených PDT se stentováním ve srovnání se samotným stentováním. Nicméně vedlejší účinky fotodynamické terapie, jako je fototoxicita, vysoké náklady a omezená dostupnost, omezují použití PDT.

Radiofrekvenční ablace (RFA) pomocí střídavého vysokofrekvenčního proudu vytváří teplo, které má za následek koagulační nekrózu tkáně. Je široce používán k léčbě nádorů jater nebo dysplastického Barrettova jícnu. Endoluminální biliární RFA se stala možnou díky dostupnosti úzkých ERCP RFA katétrů a představuje novou modalitu intraduktální ablace tumoru. Sonda může být zavedena přes 0,035palcový drát přes standardní endoskop, což umožňuje endoskopickou ablaci maligní obstrukce žlučovodu. Bipolární katétr má na distální špičce více obvodových elektrod. Koagulační účinek je dodáván v oblasti mezi dvěma elektrodami.

Bylo hlášeno několik nerandomizovaných sérií lidských případů zkoumajících bezpečnost a účinnost RFA. Steel at al uvedl své výsledky u 22 pacientů s maligní obstrukcí žlučovodů (16 pacientů s karcinomem pankreatu a 6 pacientů s cholangiokarcinomem). Jako primární parametry byly hodnoceny okamžité, 30denní četnosti komplikací a 90denní průchodnost stentu. Po intraduktální RFA následovalo umístění SEMS. U jednoho pacienta došlo k asymptomatickému zvýšení amylázy, u jednoho pacienta se vyvinula ztuhlost a u dvou pacientů se vyvinula cholecystitida vyžadující cholecystektomii. Všichni kromě 3 pacientů dosáhli 90denní průchodnosti stentu.

V nedávné studii Sharaihy et al podstoupilo 26 pacientů s rakovinou slinivky nebo žlučovodu RFA s následným zavedením plastového nebo kovového stentu. Byli porovnáni se 40 odpovídajícími kontrolami, které podstoupily pouze stentování. Technická úspěšnost byla 100%. Multivariabilní Coxova proporcionální regresní analýza ukázala, že RFA je nezávislým prediktorem přežití [HR 0,29 (0,11-0,76), p = 0,012] spolu s věkem a absolvováním chemoterapie [HR 1,04 (1,01-1,07), p = 0,011; HR 0,26 (0,10-0,70), p = 0,007]. Překvapivě byly míry průchodnosti SEMS ve všech skupinách stejné.

V rakouské národní retrospektivní studii bylo provedeno 84 ablací u 58 pacientů v 11 centrech. Cholangiokarcinom byl přítomen u 45 pacientů. Technická proveditelnost byla 100%, přesto se vyskytly četné komplikace (1 infarkt jater, 5 cholangitid, 3 hemobilie, 2 sepse, 1 empyém žlučníku, 1 jaterní kóma).

RFA byla také zkoumána pouze u rakoviny slinivky břišní. V retrospektivním srovnání 23 pacientů a 46 kontrol byl medián přežití lepší ve skupině RFA (226 vs. 123 dnů, p=0,01). Střední průchodnost stentu se nelišila.

Bezpečnostní profil RFA se zdá být přijatelný, nicméně vyskytly se závažné komplikace. Ve studii Tal et al byly hlášeny 3 případy krvácení, dva z nich skončily smrtí. U všech těchto pacientů byly použity plastové stenty.

Stále více důkazů ukazuje, že RFA může stimulovat protinádorovou imunitu. Aktivní protirakovinné imunitní reakce závisí na účinné prezentaci nádorových antigenů a cytokiny zprostředkované stimulační signalizaci. Nádorové buňky jsou obecně považovány za špatné stimulátory T-buněk. Naproti tomu buňky prezentující antigen (APC) jsou na tuto funkci vysoce specializované a jsou proto důležité v procesu stimulace odpovědí T-buněk na nádory. Bylo prokázáno, že RFA stimuluje protinádorovou imunitu prostřednictvím indukce proteinů tepelného šoku, zejména HSP 70. HSP mají schopnost ovlivňovat imunogenicitu nádorových buněk, chaperonovat antigenní peptidy a dodávat je do APC, čímž aktivují a regulují vrozenou a adaptivní imunitu.

Na základě dostupných důkazů se RFA jeví jako technicky proveditelná technika ablace maligní striktury žlučovodu s příznivým bezpečnostním profilem. Retrospektivní série případů uvádějí zlepšenou průchodnost stentu a přežití u pacientů s cholangiokarcinomem a rakovinou pankreatu po RFA. Endoluminální RFA tedy může představovat novou léčebnou modalitu u pacientů s maligní biliární obstrukcí. K tomu jsou však nezbytné prospektivně získané srovnávací údaje se zavedenou léčbou, tj. biliárním stentováním, týkající se bezpečnosti a účinnosti.

Cílem výzkumných pracovníků je porovnat endoskopickou radiofrekvenční ablaci plus stentování vs. samotný stent pro maligní obstrukci žlučovodů, která není vhodná pro chirurgickou resekci v randomizované kontrolované studii.