RFA für bösartige Gallengangsobstruktion

Cholangiokarzinom und Bauchspeicheldrüsenkrebs sind mit Abstand die beiden häufigsten Ursachen für einen malignen Gallengangsverschluss. Cholangiokarzinom ist ein Adenokarzinom, das aus dem Gallengang stammt, während Bauchspeicheldrüsenkrebs ein Adenokarzinom ist, das von Zellen des Pankreasgangs stammt. Die Inzidenzraten beider Krankheiten sind in den letzten Jahrzehnten gestiegen. Beide Krankheiten haben noch immer eine sehr ungünstige Prognose mit 5-Jahres-Überlebensraten von nur 5-10%. Die Operation stellt die einzige therapeutische Modalität mit Heilungspotenzial dar, jedoch kommen die meisten Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose nicht für eine chirurgische Behandlung in Frage. Die Patienten weisen entweder Fernmetastasen auf, haben eine lokal fortgeschrittene Erkrankung oder sind aufgrund fortgeschrittenen Alters und/oder Komorbiditäten für eine Operation nicht geeignet. Die Prognose von Patienten mit inoperablem Gallengangs- oder Bauchspeicheldrüsenkrebs ist mit einer mittleren Überlebenszeit von etwa 6 Monaten schlecht. Chemotherapie und Strahlentherapie bieten nur einen geringen Überlebensvorteil und haben somit nur palliative Absicht.

Die meisten Patienten mit Cholangiokarzinom und Bauchspeicheldrüsenkrebs zeigen im Verlauf ihrer Erkrankung eine Gallengangsobstruktion. Die Linderung der Gallengangsobstruktion ist ein wichtiger Bestandteil der Palliationstherapie. Die endoskopische retrograde Cholangiographie mit Gallengangstenting ist die Methode der Wahl mit einer hohen technischen Erfolgsrate und einer geringeren Komplikationsrate im Vergleich zur Operation. Gallenstents bestehen entweder aus Kunststoff oder aus Metall (self-expandable metal stents, SEMS). SEMS können bedeckt, unbedeckt oder teilweise bedeckt sein. Kunststoffstents sind billiger und einfacher auszutauschen, haben aber im Vergleich zu Metallstents eine kürzere Durchgängigkeit. Es hat sich gezeigt, dass Metallstents das Überleben von Patienten mit proximaler maligner Gallengangsobstruktion verbessern. Sowohl Kunststoff als auch Metall werden bei einem erheblichen Anteil der Patienten verschlossen, insbesondere bei Patienten mit einer längeren Lebenserwartung. Stentokklusion ist oft ein akutes Ereignis, das zu einer Sepsis führt, und ein sofortiges Eingreifen ist erforderlich. Wenn keine ausreichende Drainage erreicht wird, kann dies zu einer schweren Cholangitis und zum Tod führen.

Die photodynamische Therapie wird seit mehr als einem Jahrzehnt zur Ablation von Gallengangstumoren eingesetzt. Es ist ein zweistufiger Prozess, bei dem ein Photosensibilisator vom Tumorgewebe aufgenommen und dann durch Licht einer bestimmten Wellenlänge aktiviert wird. Zwei randomisierte Studien zeigten ein verbessertes Überleben von Patienten, die mit PDT plus Stenting behandelt wurden, im Vergleich zu Stenting allein. Allerdings schränken Nebenwirkungen der photodynamischen Therapie wie Phototoxizität, hohe Kosten und begrenzte Verfügbarkeit den Einsatz der PDT ein.

Die Radiofrequenzablation (RFA) erzeugt mittels Hochfrequenz-Wechselstrom Wärme, die zu einer Koagulationsnekrose des Gewebes führt. Es wird häufig zur Behandlung von Lebertumoren oder dysplastischem Barrett-Ösophagus eingesetzt. Die endoluminale biliäre RFA ist durch die Verfügbarkeit schmaler ERCP-RFA-Katheter möglich geworden und stellt eine neue Modalität der intraduktalen Tumorablation dar. Die Sonde kann über einen 0,035-Zoll-Draht durch ein Standard-Endoskop eingeführt werden, wodurch eine endoskopische Ablation einer bösartigen Gallengangsobstruktion ermöglicht wird. Der bipolare Katheter hat mehrere umlaufende Elektroden an der distalen Spitze. Die Koagulationswirkung wird im Bereich zwischen den beiden Elektroden abgegeben.

Es wurde über einige nicht randomisierte Fallserien am Menschen berichtet, die die Sicherheit und Effizienz der RFA untersuchten. Steel at al berichteten über ihre Ergebnisse bei 22 Patienten mit bösartiger Gallengangsobstruktion (16 Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs und 6 Patienten mit Cholangiokarzinom). Als primäre Parameter wurden Sofort-, 30-Tage-Komplikationsraten und 90-Tage-Stent-Durchgängigkeit bewertet. Auf eine intraduktale RFA folgte eine SEMS-Platzierung. Ein Patient entwickelte eine asymptomatische Erhöhung der Amylase, ein Patient entwickelte Rigor und zwei Patienten entwickelten eine Cholezystitis, die eine Cholezystektomie erforderte. Alle außer 3 Patienten erreichten eine Stent-Durchgängigkeit von 90 Tagen.

In einer kürzlich von Sharaiha et al. durchgeführten Studie wurden 26 Patienten mit Pankreas- oder Gallengangskrebs einer RFA unterzogen, gefolgt von der Platzierung eines Kunststoff- oder Metallstents. Sie wurden mit 40 übereinstimmenden Kontrollen verglichen, die sich nur einer Stentimplantation unterzogen. Die technische Erfolgsquote betrug 100 %. Die multivariable proportionale Regressionsanalyse nach Cox zeigte, dass die RFA ein unabhängiger Prädiktor für das Überleben [HR 0,29 (0,11–0,76), p = 0,012] zusammen mit dem Alter und dem Erhalt einer Chemotherapie [HR 1,04 (1,01–1,07), p = 0,011; HR 0,26 (0,10-0,70), p = 0,007]. Überraschenderweise waren die SEMS-Durchgängigkeitsraten in allen Gruppen gleich.

In einer österreichischen nationalen retrospektiven Studie wurden 84 Ablationen bei 58 Patienten in 11 Zentren durchgeführt. Bei 45 Patienten lag ein Cholangiokarzinom vor. Die technische Machbarkeit war 100 %, jedoch traten mehrere Komplikationen auf (1 Leberinfarkt, 5 Cholangitis, 3 Hämobilie, 2 Sepsis, 1 Gallenblasenempyem, 1 Leberkoma).

RFA wurde auch nur bei Bauchspeicheldrüsenkrebs untersucht. In einem retrospektiven Vergleich von 23 Patienten und 46 Kontrollen war das mediane Überleben in der RFA-Gruppe besser (226 vs. 123 Tage, p=0,01). Die mediane Stentdurchgängigkeit war nicht anders.

Das Sicherheitsprofil der RFA scheint akzeptabel zu sein, jedoch sind schwerwiegende Komplikationen aufgetreten. In der Studie von Tal et al. wurden 3 Fälle von Blutungen gemeldet, zwei davon führten zum Tod. Bei all diesen Patienten wurden Kunststoffstents verwendet.

Zunehmende Hinweise deuten darauf hin, dass RFA die Anti-Tumor-Immunität stimulieren könnte. Aktive Anti-Krebs-Immunantworten hängen von einer effizienten Präsentation von Tumorantigenen und Zytokin-vermittelten stimulatorischen Signalen ab. Tumorzellen gelten allgemein als schlechte Stimulatoren von T-Zellen. Im Gegensatz dazu sind Antigen-präsentierende Zellen (APCs) auf diese Funktion hochspezialisiert und daher wichtig für den Prozess der Stimulation von T-Zell-Antworten auf Tumore. Es wurde gezeigt, dass RFA die Anti-Tumor-Immunität durch die Induktion von Hitzeschockproteinen, insbesondere HSP 70, stimuliert. HSPs haben die Fähigkeit, die Immunogenität von Tumorzellen zu beeinflussen, antigene Peptide zu begleiten und sie in APCs zu transportieren, um so die angeborene und adaptive Immunität zu aktivieren und zu regulieren.

Basierend auf der verfügbaren Evidenz scheint die RFA eine technisch durchführbare Technik zur Ablation maligner Gallengangsstrikturen mit einem günstigen Sicherheitsprofil zu sein. Retrospektive Fallserien haben eine verbesserte Stent-Durchgängigkeit und Überlebensrate bei Patienten mit Cholangiokarzinom und Bauchspeicheldrüsenkrebs nach RFA berichtet. Somit kann die endoluminale RFA eine neue Behandlungsmethode bei Patienten mit maligner Gallengangsobstruktion darstellen. Dazu sind jedoch prospektiv erhobene Vergleichsdaten mit etablierter Therapie, d.h. Gallenstent, hinsichtlich Sicherheit und Effizienz notwendig.

Ziel der Forscher ist es, in einer randomisierten kontrollierten Studie die endoskopische Hochfrequenzablation plus Stenting vs. Stenting allein bei bösartiger Gallengangsobstruktion zu vergleichen, die nicht für eine chirurgische Resektion geeignet ist.