Otevřená studie Vorinostatu s důkazem souhlasu pro léčbu středně těžké až těžké Crohnovy choroby a udržovací léčbu ustekinumabem

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

  1. Jsou ve věku 18 až 65 let včetně v den zápisu.
  2. Mějte diagnózu CD, která byla endoskopicky nebo rentgenově potvrzena. Na začátku bude vyžadována kolonoskopie, aby se zdokumentovala aktivita onemocnění sliznice. SES-CD bude získáno s minimálním skóre 7.
  3. Mít aktivní symptomy CD definované skóre CDAI mezi 220 a 350 a vykazovat aktivní symptomy definované pokračujícím úbytkem hmotnosti, bolestí břicha a/nebo průjmem nekontrolovaným standardní terapií.

  4. Účastník musí mít aktivní symptomy CD, a proto měl neadekvátní odpověď, ztrátu odpovědi nebo intoleranci alespoň na 1 z následujících skupin látek při kontrole svého onemocnění (jak je definováno níže pro každou jednotlivou skupinu látek: kortikosteroidy nebo imunomodulátory nebo antagonisté znamení TNF-alfa nebo protilátky proti integrinu)

     A. kortikosteroidy

     i. Známky a symptomy trvale aktivního onemocnění navzdory anamnéze alespoň jednoho 4týdenního indukčního režimu, který zahrnoval dávku

     ekvivalent prednisonu vyšší nebo rovný 30 mg PO jednou denně (QD) po dobu 2 týdnů nebo intravenózně (IV) po dobu 1 týdne NEBO

     ii. Jeden neúspěšný pokus o snížení kortikosteroidů pod dávku ekvivalentní prednisonu 10 mg PO QD nebo snížení pod dávku

     9 mg budesonidu OR

     iii. Anamnéza intolerance kortikosteroidů podle uvážení hlavního zkoušejícího (PI) (včetně, ale bez omezení na Cushingův syndrom

     syndrom, osteopenie/osteoporóza, hyperglykémie, nespavost nebo infekce)

     b. Imunomodulátory

     i. Známky a příznaky trvale aktivního onemocnění navzdory alespoň jednomu 12týdennímu režimu perorálního azathioprinu (AZA) (vyšší nebo rovno 2,5 mg/kg/den) nebo 6-MP (vyšší než nebo rovno 1,5 mg/den) kg/den) NEBO

     ii. Známky a příznaky trvale aktivního onemocnění navzdory alespoň jednomu 12týdennímu režimu MTX v anamnéze (vyšší nebo rovno 25 mg/týden) NEBO

     iii. Anamnéza intolerance alespoň jednoho imunomodulátoru (včetně, ale bez omezení na nevolnost/zvracení vedoucí k přerušení léčby,

     bolest břicha, pankreatitida, abnormality jaterních testů, lymfopenie, genetická mutace thiopurin methyltransferázy nebo

     vážná infekce)

     C. Antagonisté příznaků TNF-alfa se známkami a příznaky trvale aktivního onemocnění navzdory předchozímu užívání infliximabu, adalimumabu nebo certolizumabu v dávce schválené pro léčbu CD a:

     i. Pacient neměl adekvátní odpověď po dokončení úplného indukčního režimu podle schváleného označení produktu

     ii. Zpočátku odpověděl, ale poté ztratil odpověď s pokračující terapií

     iii. Pacient měl významnou odezvu na nežádoucí účinky, která vylučovala další použití, včetně, ale nikoli vyloučení reakce na infuzi, séra

     nevolnost a/nebo vyrážka podobná lupusu.

     d. Protilátky proti integrinu: se známkami a symptomy trvale aktivního onemocnění navzdory předchozímu užívání antiintegrinových protilátek (natalizumab nebo vedolizumab) v dávce schválené pro léčbu CD a:

     i. Pacient neměl adekvátní odpověď po dokončení úplného indukčního režimu podle schváleného označení produktu

     ii. Zpočátku odpověděl, ale poté ztratil odpověď s pokračující terapií

     iii. Pacient měl významnou odezvu na nežádoucí účinky, která vylučovala další použití, včetně, ale nikoli vyloučení reakce na infuzi, séra

     nemoc a/nebo reakce podobná lupusu.

  5. Podle uvážení PI bude souběžná medikace povolena, pokud jsou před základním hodnocením (den 1) splněny následující podmínky:

     A. Sloučeniny na bázi kyseliny 5-aminosalicylové (ASA) jsou přípustné, pokud:

     i. Perorální sloučeniny na bázi 5-ASA musí být ve stabilní dávce alespoň 3 týdny před výchozí hodnotou nebo

     ii. Nedávno vysazené perorální sloučeniny na bázi 5-ASA musí být vysazeny alespoň 3 týdny před výchozí hodnotou nebo

     iii. Rektální sloučeniny na bázi 5-ASA nejsou během studie přípustné a musí být vysazeny alespoň 3 týdny před výchozí hodnotou.

     b. Kortikosteroidy (např. prednison, budesonid) jsou přípustné, pokud:

     i. Perorální kortikosteroidy musí být v dávce ekvivalentní prednisonu nižší nebo rovné 40 mg/den nebo 9 mg/den budesonidu a musí být ve stabilní dávce alespoň 3 týdny před výchozí hodnotou nebo

     ii. Vysazení perorálních kortikosteroidů musí být dokončeno alespoň 3 týdny před výchozí hodnotou nebo

     iii. Parenterální (subkutánní, intramuskulární nebo IV) nebo rektální kortikosteroidy nejsou během studie povoleny a nesmějí být použity během 3 týdnů před výchozí hodnotou

     C. Antibiotika specifická pro CD jsou přípustná, pokud se k léčbě CD používají antibiotika (antibiotika specifická pro CD, tj. metronidazol, ciprofloxacin, rifaximin, ampicilin, sulfonamid a tetracyklin)

     i. Účastníci museli užívat antibiotikum alespoň 3 týdny před výchozím stavem ve stabilní dávce resp

     ii. Pokud v současné době nepoužíváte antibiotika specifická pro CD, datum ukončení musí být alespoň 3 týdny před výchozí hodnotou.

     d. Imunomodulátory jsou přípustné, pokud:

     i. Účastníci, kteří dostávají chronickou (tj. delší nebo rovnou 12 týdnům) léčbu AZA, 6-MP nebo MTX před výchozí hodnotou, musí být na stabilní dávce alespoň 6–8 týdnů před výchozí hodnotou a musí pokračovat ve stejné dávce během studia. NEBO

     ii. Účastníci, kteří přerušili léčbu AZA, 6-MP nebo MTX, museli přerušit léčbu alespoň 4 týdny před výchozí hodnotou. NEBO

     iii. Účastníci nesmí podstoupit terapii jinými známými imunomodulátory (např. cyklosporin, takrolimus, sirolimus, pentoxifylin nebo mykofenolát mofetil) nebo experimentálními látkami (např. faktor stimulující kolonie granulocytů nebo makrofágů) alespoň po dobu

  8 týdnů nebo 5 poločasů rozpadu činidla oproti výchozí hodnotě, podle toho, co je delší.

  E. Použití anti-TNF a anti-integrinové terapie nebo jiné biologické terapie uvedené níže nebude povoleno a bude vyžadováno následující vymývací období, aby byl účastník způsobilý:

  i. Tři měsíce vymývání před výchozí hodnotou pro certolizumab nebo natalizumab.

ii. Dva měsíce vymývání před výchozí hodnotou pro adalimumab, infliximab a vedolizumab.

iii. 8 týdnů před výchozí hodnotou pro cyklosporin, pimekrolimus, takrolimus a jakékoli jiné systémové imunosupresivum.

6. Účastníci musí souhlasit s tím, že vzorky jejich krve a tkáně budou uloženy pro případné budoucí výzkumné použití.

7. Účastníci musí mít poskytovatele primární lékařské péče.

8. Mužští účastníci musí souhlasit s používáním antikoncepčních opatření k zabránění otěhotnění partnerek od začátku léčby a pokračování 3 měsíce po léčbě.

9. Ženy ve fertilním věku nesmějí kojit, možná nebo skutečně těhotné, nesmějí mít nechráněný pohlavní styk po dobu jednoho měsíce před podáním dávky a musí souhlasit s tím, že neotěhotní počínaje zařazením do studie do alespoň 6 měsíců po konec léčby. Účastníci se musí zcela zdržet potenciálně reprodukčního pohlavního styku (např. kvůli angažovanému životnímu stylu) nebo důsledně používat JAK bariérovou metodu se spermicidem (mužský nebo ženský kondom), A TAKÉ jednu z níže uvedených metod antikoncepce:

1. Kontinuální/denní hormonální metody včetně perorálních antikoncepčních pilulek, náplastí, implantátů/injekcí atd.
2. Chirurgická sterilizace kteréhokoli partnera, dostatečně dlouhá, aby byla účinná, a NENÍ známo, že selhala.
3. Nitroděložní tělísko.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

1. Přítomnost klinicky významné systémové infekce (např. chronické nebo akutní infekce, infekce močových cest nebo infekce horních cest dýchacích) do tří měsíců od screeningu.
2. Anamnéza nebo přítomnost rekurentní nebo chronické infekce (např. virové infekce [včetně hepatitidy B (HBV), hepatitidy C (HCV), viru lidské imunodeficience (HIV)], bakteriální infekce, systémové plísňové infekce nebo syfilis).
3. Pozitivní na tuberkulózu (TBC) prostřednictvím QuantiFERON-Gold (QFT-G). Jedincům, o kterých je známo, že dostali vakcínu proti tuberkulóze, bude podána QFT-G. Pacienti nemohou dostat vakcínu proti tuberkulóze během 12 měsíců před zahájením studie a nemohou dostat vakcínu proti tuberkulóze během studie nebo během 12 měsíců od doby uzavření studijní účasti.
4. Má v anamnéze aktivní tuberkulózu (TB) nebo rentgen hrudníku (CXR) s nálezy naznačujícími starou infekci TBC včetně kalcifikovaných nodulárních lézí, apikální fibrózy nebo pleurálních jizev), akutní nebo chronické infekce HBV, HCV, HIV nebo oportunní infekce
5. Abnormalita vedení na základním elektrokardiogramu (EKG), která je podle názoru kardiologa považována za významnou.
6. Podle uvážení hlavního výzkumníka off-label použití jakýchkoli terapeutik s malou molekulou, která jsou imunitní modulátory (např. naltrexon) během 90 dnů od zahájení screeningu nebo kdykoli během 30 dnů od okna screeningu.

7. Přítomnost abnormálních hematologických a biochemických parametrů, včetně:

   1. Počet neutrofilů < 1500 buněk/mm3.
   2. Hemoglobin < 9 g/dl.
   3. Počet krevních destiček menší nebo roven 150 000 buňkám/mm3.
   4. Kreatinin vyšší nebo rovný 1,2násobku horní hranice normálu (ULN).
   5. alaninaminotransferáza (ALT) a/nebo aspartátaminotransferáza (AST) vyšší nebo rovna 1,5násobku ULN.
   6. Protrombinový čas-mezinárodní normalizovaný poměr (PT-INR) > 1,0 ULN
   7. Hladina bilirubinu v séru > 1,0krát ULN.
8. Jedinci užívající chronické antikoagulační léky.
9. Vzorek stolice pozitivní na GI patogeny potenciálně způsobující onemocnění (jak bylo hodnoceno GI panelem FilmArray pro 22 virových, bakteriálních a parazitických organismů, které mohou způsobit infekční průjem [panel GI patogenů]). Hlavní zkoušející se poradí se specialistou na infekční onemocnění, aby zhodnotil výsledky a rozhodl, zda je léčba oprávněná.
10. Přítomnost infekce cytomegalovirem (CMV) definovaná pozitivním imunohistochemickým barvením na tkáňové střevní biopsii.
11. Anamnéza nízkého nebo vysokého stupně slizniční dysplazie tlustého střeva.
12. Anamnéza střevní chirurgie jiné než perianální (např. fistulotomie, umístění setonu nebo drenáž abscesu) během 6 měsíců před zahájením screeningového deníku CDAI nebo odběru screeningových vzorků krve.
13. Přítomnost chirurgických změn v anatomii střeva, které vylučují podávání indexů klinické aktivity; to zahrnuje, aniž by byl výčet omezující, ileostomii, kolostomii nebo subtotální kolektomii s ileorektální anastomózou.
14. Známý nebo suspektní syndrom krátkého střeva.
15. Požadavek parenterální, totální parenterální, elementární orální nebo nazogastrické výživy.
16. Anamnéza nebo současný důkaz rakoviny jiné než nemelanomatózní rakovina kůže nebo účastníci, kteří podstoupili excizi bazaliomu, spinocelulárního karcinomu kůže. U všech pacientů užívajících ustekinumab bude sledován výskyt nemelanomové rakoviny kůže. Pacienti starší 60 let, pacienti s anamnézou prodloužené imunosupresivní léčby a pacienti s anamnézou léčby PUVA budou pečlivě sledováni.
17. Neochota nebo neschopnost splnit studijní požadavky.
18. Přítomnost pouze CD tenkého střeva, které je nepřístupné standardní kolonoskopií pro odběr výzkumných biopsií. Z tohoto důvodu jsou vyloučeni také jedinci s CD pouze v horní části gastrointestinálního traktu nebo pouze s CD s perianálními fistulizujícími píštělemi.
19. Odmítnutí zdržet se používání inhibitorů COX-2 nebo nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID) během období podávání studovaného činidla.
20. Má nekontrolovaný diabetes
21. Užívá léky proti záchvatům, jako je kyselina valproová nebo její derivát (tj. Depakote)
22. Přítomnost jakéhokoli stavu, který podle názoru hlavního zkoušejícího kontraindikuje účast v této studii.
23. Zúčastnil se jiného hodnoceného hodnocení během 8 týdnů (nebo 5 poločasů jakékoli hodnocené studijní látky), podle toho, která hodnota je větší, před návštěvou před zahájením studie (screeningu). Okno bude odvozeno od posledního data léčby v předchozí zkoušce.