En åpen etikett, bevis på samtykke-studie av Vorinostat for behandling av Mdoerat-til-alvorlig Crohns sykdom og vedlikeholdsterapi med Ustekinumab

• INKLUSJONSKRITERIER:

  1. Er 18 til 65 år, inklusive, på innmeldingsdatoen.
  2. Har en CD-diagnose som er bekreftet endoskopisk eller radiografisk. En koloskopi vil være nødvendig ved baseline for å dokumentere slimhinnesykdomsaktivitet. SES-CD vil bli oppnådd med minimum poengsum på 7.
  3. Har aktive CD-symptomer som definert av en CDAI-score mellom 220 og 350 og viser aktive symptomer som definert ved fortsatt vekttap, magesmerter og/eller diaré som ikke kontrolleres av standardbehandling.

  4. Deltakeren må ha aktive CD-symptomer og har derfor hatt en utilstrekkelig respons på, tap av respons på eller intoleranse overfor minst 1 av de følgende legemiddelgruppene som kontrollerer sykdommen deres (som definert nedenfor for hver enkelt middelgruppe: Kortikosteroider eller immunmodulatorer eller TNF-alfa-tegnantagonister eller antiintegrin-antistoffer)

     en. Kortikosteroider

     Jeg. Tegn og symptomer på vedvarende aktiv sykdom til tross for en historie med minst ett 4-ukers induksjonsregime som inkluderte en dose

     tilsvarende prednison større enn eller lik 30 mg PO én gang daglig (QD) i 2 uker eller intravenøst ​​(IV) i 1 uke ELLER

     ii. Ett mislykket forsøk på å trappe ned kortikosteroider til under en dose tilsvarende prednison 10 mg PO QD eller å trappe ned til under en dose

     på 9 mg budesonid ELLER

     iii. Anamnese med intoleranse av kortikosteroider etter vurdering av hovedforsker (PI) (inkludert, men ikke begrenset til Cushing s

     syndrom, osteopeni/osteoporose, hyperglykemi, søvnløshet eller infeksjon)

     b. Immunmodulatorer

     Jeg. Tegn og symptomer på vedvarende aktiv sykdom til tross for en historie med minst én 12-ukers kur med oral azatioprin (AZA) (større enn eller lik 2,5 mg/kg/dag) eller 6-MP (større enn eller lik 1,5 mg/dag) kg/dag) ELLER

     ii. Tegn og symptomer på vedvarende aktiv sykdom til tross for en historie med minst ett 12-ukers regime med MTX (større enn eller lik 25 mg/uke) ELLER

     iii. Anamnese med intoleranse av minst én immunmodulator (inkludert men ikke begrenset til kvalme/oppkast som fører til seponering,

     magesmerter, pankreatitt, unormale leverfunksjonsprøver, lymfopeni, genetisk mutasjon i tiopurinmetyltransferase, eller

     alvorlig infeksjon)

     c. TNF-alfa-tegnantagonister med tegn og symptomer på vedvarende aktiv sykdom til tross for en historie med å ha mottatt infliksimab, adalimumab eller certolizumab i en dose godkjent for behandling av CD og:

     Jeg. Pasienten hadde en utilstrekkelig respons etter å ha fullført hele induksjonsregimet, i henhold til godkjent produktmerking

     ii. Reagerte først, men mistet deretter respons ved fortsatt terapi

     iii. Pasienten hadde en signifikant bivirkningsrespons som utelukket videre bruk inkludert, men ikke ekskludering av infusjonsreaksjon, serum

     sykdom og/eller lupuslignende utslett.

     d. Anti-integrin-antistoffer: med tegn og symptomer på vedvarende aktiv sykdom til tross for en historie med å ha mottatt et anti-integrin-antistoffmiddel (natalizumab eller vedolizumab) i en dose godkjent for behandling av CD og:

     Jeg. Pasienten hadde en utilstrekkelig respons etter å ha fullført hele induksjonsregimet, i henhold til godkjent produktmerking

     ii. Reagerte først, men mistet deretter respons ved fortsatt terapi

     iii. Pasienten hadde en signifikant bivirkningsrespons som utelukket videre bruk inkludert, men ikke ekskludering av infusjonsreaksjon, serum

     sykdom og/eller lupuslignende reaksjon.

  5. Etter PIs skjønn, vil samtidig medisinering være tillatt hvis følgende betingelser er oppfylt før baselinevurdering (dag-1):

     en. 5-aminosalisylsyre (ASA)-baserte forbindelser er tillatt hvis:

     Jeg. Orale 5-ASA-baserte forbindelser må ha en stabil dose i minst 3 uker før baseline eller

     ii. Nylig seponerte orale 5-ASA-baserte preparater må ha blitt seponert minst 3 uker før baseline eller

     iii. Rektale 5-ASA-baserte forbindelser er ikke tillatt under studien og må ha blitt seponert minst 3 uker før baseline.

     b. Kortikosteroider (f.eks. prednison, budesonid) er tillatt hvis:

     Jeg. Orale kortikosteroider må ha en prednisonekvivalent dose på mindre enn eller lik 40 mg/dag, eller 9 mg/dag budesonid, og ha vært i en stabil dose i minst 3 uker før baseline eller

     ii. Seponering av orale kortikosteroider må ha vært fullført minst 3 uker før baseline eller

     iii. Parenterale (subkutane, intramuskulære eller IV) eller rektale kortikosteroider er ikke tillatt under studien og må ikke ha blitt brukt innen en 3-ukers periode før baseline

     c. CD-spesifikke antibiotika er tillatt hvis du bruker et antibiotikum for behandling av CD (et CD-spesifikt antibiotikum, dvs. metronidazol, ciprofloksacin, rifaximin, ampicillin, sulfonamid og tetracyklin)

     Jeg. Deltakerne må ha brukt antibiotika i minst 3 uker før baseline i en stabil dose eller

     ii. Hvis du ikke bruker et CD-spesifikt antibiotikum for øyeblikket, må stoppdatoen ha vært minst 3 uker før baseline.

     d. Immunmodulatorer er tillatt hvis:

     Jeg. Deltakere som får kronisk (dvs. mer enn eller lik 12 uker) behandling med AZA, 6-MP eller MTX før baseline, må ha en stabil dose i minst 6-8 uker før baseline og må fortsette med denne samme dosen under studiet. ELLER

     ii. Deltakere som har avbrutt behandling med AZA, 6-MP eller MTX må ha stoppet medisinen minst 4 uker før baseline. ELLER

     iii. Deltakerne må ikke ha mottatt behandling med andre kjente immunmodulatorer (f.eks. cyklosporin, takrolimus, sirolimus, pentoksifyllin eller mykofenolatmofetil) eller eksperimentelle midler (f.eks. granulocytt- eller makrofagkolonistimulerende faktor) i minst

  8 uker eller 5 halveringstider for middel fra baseline, avhengig av hva som er lengst.

  e. Bruk av anti-TNF- og antiintegrinterapi eller annen biologisk behandling oppført nedenfor vil ikke være tillatt, og følgende utvaskingsperiode vil være nødvendig for at deltakeren skal være kvalifisert:

  Jeg. Tre måneders utvasking før baseline for certolizumab eller natalizumab.

ii. To måneders utvasking før baseline for adalimumab, infliximab og vedolizumab.

iii. 8 ukers utvasking før baseline for ciklosporin, pimecrolimus, takrolimus og andre systemiske immunsuppressiva.

6. Deltakerne må godta å ha prøver av blod og vev lagret for potensiell fremtidig forskningsbruk.

7. Deltakere må ha en primærmedisinsk leverandør.

8. Mannlige deltakere må godta å bruke prevensjonstiltak for å forhindre graviditet hos kvinnelige partnere fra behandlingsstart, og fortsetter i 3 måneder etter behandling.

9. Kvinner i fertil alder må ikke ammende, muligens eller faktisk gravide, må ikke ha hatt ubeskyttet samleie i en måned før dosering, og må samtykke i å ikke bli gravid fra og med påmelding til studien til minst 6 måneder etter slutten av behandlingen. Deltakerne må forbli fullstendig avholdende fra potensielt reproduktivt samleie (f. på grunn av en engasjert livsstil) eller konsekvent bruke BÅDE en barrieremetode med et sæddrepende middel (mannlig eller kvinnelig kondom) OG OGSÅ en av de nedenfor listede prevensjonsmetodene:

1. Kontinuerlige/daglige hormonelle metoder inkludert p-piller, plaster, implantat/injeksjon, etc.
2. Kirurgisk sterilisering av begge partnerne, av tilstrekkelig varighet til å være effektiv, og IKKE kjent for å ha mislyktes.
3. Intrauterin enhet.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

1. Tilstedeværelse av klinisk signifikant systemisk infeksjon (f.eks. kronisk eller akutt infeksjon, urinveisinfeksjon eller øvre luftveisinfeksjon) innen tre måneder etter screening.
2. Anamnese eller tilstedeværelse av tilbakevendende eller kronisk infeksjon (f.eks. virusinfeksjon [inkludert hepatitt B (HBV), hepatitt C (HCV), humant immunsviktvirus (HIV)], bakteriell infeksjon, systemisk soppinfeksjon eller syfilis).
3. Positiv for tuberkulose (TB) via QuantiFERON-Gold (QFT-G). Personer som er kjent for å ha mottatt tuberkulosevaksinen vil bli administrert QFT-G. Pasienter kan ikke ha mottatt tuberkulosevaksine innen 12 måneder før studiestart og kan ikke motta tuberkulosevaksine mens de er i studien eller innen 12 måneder fra tidspunktet for studien. konklusjon på studiedeltakelse.
4. Har en historie med aktiv tuberkulose (TB) eller røntgen av thorax (CXR) med funn som tyder på gammel TB-infeksjon inkludert forkalkede nodulære lesjoner, apikale fibrose eller pleural arrdannelse), akutt eller kronisk HBV, HCV, HIV eller opportunistiske infeksjoner
5. En ledningsavvik på baseline elektrokardiogram (EKG) som etter en kardiologs oppfatning anses som betydelig.
6. Etter hovedforskerens skjønn, off-label bruk av små molekyler som er immunmodulatorer (f.eks. naltrekson) innen 90 dager etter begynnelsen av screeningen eller når som helst i løpet av de 30 dagene av screeningsvinduet.

7. Tilstedeværelse av unormale hematologiske og biokjemiske parametere, inkludert:

   1. Nøytrofiltall < 1500 celler/mm3.
   2. Hemoglobin < 9 g/dL.
   3. Blodplateantall mindre enn eller lik 150 000 celler/mm3.
   4. Kreatinin større enn eller lik 1,2 ganger øvre normalgrense (ULN).
   5. Alaninaminotransferase (ALT) og/eller aspartataminotransferase (AST) større enn eller lik 1,5 ganger ULN.
   6. Protrombintid-internasjonalt normalisert forhold (PT-INR) > 1,0 ULN
   7. Serumbilirubinnivå > 1,0 ganger ULN.
8. Personer på kroniske antikoagulasjonsmedisiner.
9. Avføringsprøve positiv for GI-patogener som potensielt kan forårsake sykdom (som vurdert av FilmArray GI-panelet for 22 virale, bakterielle og parasittiske organismer som kan forårsake smittsom diaré [GI-patogenpanel]). Hovedetterforskeren vil rådføre seg med en spesialist på infeksjonssykdommer for å vurdere resultatene og avgjøre om behandling er berettiget.
10. Tilstedeværelse av cytomegalovirus (CMV) infeksjon som definert ved positiv immunhistokjemisk farging på vevs tarmbiopsi.
11. Anamnese med lavgradig eller høygradig kolonslimhinnedysplasi.
12. Anamnese med annen tarmkirurgi enn perianal (f.eks. fistulotomi, setonplassering eller abscessdrenering) innen 6 måneder før start av CDAI-screeningdagboken eller uttak av screeningsblodprøver.
13. Tilstedeværelse av kirurgiske endringer i tarmens anatomi som utelukker administrering av kliniske aktivitetsindekser; dette inkluderer, men er ikke begrenset til, ileostomi, kolostomi eller subtotal kolektomi med ileorektal anastomose.
14. Kjent eller mistenkt kort tarmsyndrom.
15. Krav til parenteral, total parenteral, elementær oral eller nasogastrisk ernæring.
16. Historie eller nåværende bevis på kreft, annet enn ikke-melanomatøs kreft i huden, eller deltakere som har gjennomgått eksisjon av basalcellekarsinom, plateepitelkarsinom i huden. Alle pasienter som får ustekinumab vil bli overvåket for utseende av ikke-melanom hudkreft. Pasienter over 60 år, de med en medisinsk historie med langvarig immunsuppressiv behandling og de med en historie med PUVA-behandling vil bli fulgt nøye.
17. Uvilje eller manglende evne til å overholde studiekrav.
18. Tilstedeværelse av bare tynntarm-CD som er utilgjengelig ved standard koloskopi for høsting av forskningsbiopsier. Personer med bare øvre gastrointestinal CD eller bare perianal fistulerende CD er også ekskludert av denne grunn.
19. Nektelse av å avstå fra å bruke COX-2-hemmere eller ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) gjennom hele administrasjonsperioden for studiemiddelet.
20. Har ukontrollert diabetes
21. Tar medisiner mot anfall, for eksempel valproinsyre eller derivater derav (dvs. Depakote)
22. Tilstedeværelse av enhver tilstand som, etter hovedetterforskerens oppfatning, kontraindiserer deltakelse i denne studien.
23. Har deltatt i en annen undersøkelsesstudie innen 8 uker (eller 5 halveringstider for en hvilken som helst undersøkelsesmiddel), avhengig av hva som er størst, før besøket før forsøket (screening). Vinduet vil bli utledet fra den siste behandlingsdatoen på den forrige studien.