Otwarte badanie z dowodem zgody dotyczące stosowania worinostatu w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna od Mdoerate do ciężkiej oraz terapii podtrzymującej ustekinumabem

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:

  1. Mają od 18 do 65 lat włącznie w dniu rejestracji.
  2. Mieć diagnozę CD, która została potwierdzona endoskopowo lub radiologicznie. Kolonoskopia będzie wymagana na początku badania w celu udokumentowania aktywności choroby błony śluzowej. SES-CD zostanie uzyskany przy minimalnej punktacji 7.
  3. Mają aktywne objawy celiakii określone na podstawie wyniku CDAI między 220 a 350 i wykazują aktywne objawy określone jako ciągła utrata masy ciała, ból brzucha i/lub biegunka niekontrolowane standardową terapią.

  4. Uczestnik musi wykazywać aktywne objawy celiakii i w związku z tym mieć niewystarczającą odpowiedź, utratę odpowiedzi lub nietolerancję na co najmniej 1 z następujących grup leków kontrolujących ich chorobę (zgodnie z definicją poniżej dla każdej indywidualnej grupy leków: Kortykosteroidy lub Immunomodulatory) lub antagoniści znaku TNF-alfa lub przeciwciała przeciw integrynie)

     A. Kortykosteroidy

     I. Objawy przedmiotowe i podmiotowe uporczywie czynnej choroby pomimo co najmniej jednego 4-tygodniowego schematu leczenia indukcyjnego w wywiadzie, który obejmował dawkę

     odpowiednik prednizonu większy lub równy 30 mg PO raz dziennie (QD) przez 2 tygodnie lub dożylnie (IV) przez 1 tydzień LUB

     II. Jedna nieudana próba zmniejszenia dawki kortykosteroidów poniżej dawki odpowiadającej 10 mg prednizonu doustnie QD lub zmniejszenia dawki poniżej dawki

     9 mg budezonidu LUB

     iii. Historia nietolerancji kortykosteroidów według uznania głównego badacza (PI) (w tym między innymi zespół Cushinga

     zespół chorobowy, osteopenia/osteoporoza, hiperglikemia, bezsenność lub infekcja)

     B. Immunomodulatory

     I. Objawy przedmiotowe i podmiotowe utrzymującej się aktywnej choroby pomimo co najmniej jednego 12-tygodniowego schematu doustnej azatiopryny (AZA) w wywiadzie (większej lub równej 2,5 mg/kg mc./dobę) lub 6-MP (większej lub równej 1,5 mg/dobę) kg/dzień) LUB

     II. Objawy przedmiotowe i podmiotowe uporczywie czynnej choroby pomimo co najmniej jednego 12-tygodniowego schematu leczenia MTX w wywiadzie (większym lub równym 25 mg/tydzień) LUB

     iii. Historia nietolerancji co najmniej jednego immunomodulatora (w tym m.in. nudności/wymioty prowadzące do przerwania leczenia,

     ból brzucha, zapalenie trzustki, nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby, limfopenia, mutacja genetyczna metylotransferazy tiopuryny lub

     poważna infekcja)

     C. Antagoniści receptora TNF-alfa z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi trwale czynnej choroby pomimo otrzymywania infliksymabu, adalimumabu lub certolizumabu w wywiadzie w dawce zatwierdzonej do leczenia CD oraz:

     I. U pacjenta wystąpiła niewystarczająca odpowiedź po ukończeniu pełnego schematu indukcji, zgodnie z etykietą zatwierdzonego produktu

     II. Odpowiedział początkowo, ale potem stracił odpowiedź z kontynuacją terapii

     iii. U pacjenta wystąpiła istotna reakcja na zdarzenie niepożądane, która wykluczyła dalsze stosowanie, w tym między innymi reakcję na infuzję, surowicę

     nudności i (lub) wysypka toczniopodobna.

     D. Przeciwciała przeciw integrynie: z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi uporczywie czynnej choroby pomimo otrzymywania w wywiadzie przeciwciała przeciw integrynie (natalizumabu lub wedolizumabu) w dawce zatwierdzonej do leczenia CD oraz:

     I. U pacjenta wystąpiła niewystarczająca odpowiedź po ukończeniu pełnego schematu indukcji, zgodnie z etykietą zatwierdzonego produktu

     II. Odpowiedział początkowo, ale potem stracił odpowiedź z kontynuacją terapii

     iii. U pacjenta wystąpiła istotna reakcja na zdarzenie niepożądane, która wykluczyła dalsze stosowanie, w tym między innymi reakcję na infuzję, surowicę

     choroba i/lub reakcja podobna do tocznia.

  5. Według uznania PI, jednoczesne stosowanie leków będzie dozwolone, jeśli przed oceną wyjściową (Dzień-1) zostaną spełnione następujące warunki:

     A. Związki na bazie kwasu 5-aminosalicylowego (ASA) są dopuszczalne, jeżeli:

     I. Doustne związki oparte na 5-ASA muszą być w stabilnej dawce przez co najmniej 3 tygodnie przed punktem wyjściowym lub

     II. Niedawno odstawione doustne związki oparte na 5-ASA musiały zostać odstawione co najmniej 3 tygodnie przed punktem wyjściowym lub

     iii. Związki na bazie 5-ASA podawane doodbytniczo są niedozwolone podczas badania i muszą zostać odstawione co najmniej 3 tygodnie przed wartością wyjściową.

     B. Kortykosteroidy (np. prednizon, budezonid) są dopuszczalne, jeśli:

     I. Doustne kortykosteroidy muszą być podawane w dawce równoważnej prednizonowi mniejszej lub równej 40 mg/dobę lub 9 mg/dobę budezonidu i przyjmowane w stabilnej dawce przez co najmniej 3 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia lub

     II. Odstawienie doustnych kortykosteroidów musi zostać zakończone co najmniej 3 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia lub

     iii. Kortykosteroidy podawane pozajelitowo (podskórnie, domięśniowo lub dożylnie) lub doodbytniczo nie są dozwolone podczas badania i nie mogą być stosowane w okresie 3 tygodni przed punktem wyjściowym

     C. Antybiotyki specyficzne dla CD są dozwolone, jeśli stosuje się antybiotyk do leczenia CD (antybiotyk specyficzny dla CD, tj. Metronidazol, cyprofloksacyna, rifaksymina, ampicylina, sulfonamid i tetracyklina)

     I. Uczestnicy muszą stosować antybiotyk przez co najmniej 3 tygodnie przed punktem wyjściowym w stabilnej dawce lub

     II. Jeśli obecnie nie stosuje się antybiotyku specyficznego dla CD, data zakończenia musi przypadać co najmniej 3 tygodnie przed punktem wyjściowym.

     D. Immunomodulatory są dopuszczalne, jeśli:

     I. Uczestnicy otrzymujący przewlekle (tj. co najmniej 12 tygodni) leczenie AZA, 6-MP lub MTX przed punktem wyjściowym muszą przyjmować stabilną dawkę przez co najmniej 6-8 tygodni przed punktem wyjściowym i muszą kontynuować tę samą dawkę podczas nauki. LUB

     II. Uczestnicy, którzy przerwali terapię AZA, 6-MP lub MTX, musieli przerwać leczenie co najmniej 4 tygodnie przed punktem wyjściowym. LUB

     iii. Uczestnicy nie mogą być leczeni innymi znanymi immunomodulatorami (np. cyklosporyną, takrolimusem, syrolimusem, pentoksyfiliną lub mykofenolanem mofetylu) ani środkami eksperymentalnymi (np. czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów lub makrofagów) przez co najmniej

  8 tygodni lub 5 okresów półtrwania środka od punktu początkowego, w zależności od tego, który okres jest dłuższy.

  mi. Stosowanie terapii anty-TNF i antyintegrynowej lub innej terapii biologicznej wymienionej poniżej nie będzie dozwolone, a uczestnik będzie wymagał następującego okresu wymywania:

  I. Wymywanie na trzy miesiące przed linią wyjściową dla certolizumabu lub natalizumabu.

II. Wymywanie na dwa miesiące przed wartością wyjściową dla adalimumabu, infliksymabu i wedolizumabu.

iii. 8-tygodniowe wypłukiwanie przed punktem wyjściowym dla cyklosporyny, pimekrolimusu, takrolimusu i innych ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych.

6. Uczestnicy muszą wyrazić zgodę na przechowywanie próbek ich krwi i tkanek do potencjalnego wykorzystania w przyszłych badaniach.

7. Uczestnicy muszą mieć zapewnioną podstawową opiekę medyczną.

8. Uczestnicy płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie środków kontroli urodzeń w celu zapobiegania ciąży u partnerek od rozpoczęcia leczenia i kontynuowania go przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia.

9. Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą karmić piersią, być może lub faktycznie być w ciąży, nie mogły odbywać stosunku płciowego bez zabezpieczenia przez jeden miesiąc przed podaniem dawki i muszą wyrazić zgodę na niezajście w ciążę począwszy od włączenia do badania do co najmniej 6 miesięcy po koniec leczenia. Uczestnicy muszą zachować całkowitą abstynencję od potencjalnie reprodukcyjnych stosunków seksualnych (np. ze względu na zaangażowany tryb życia) lub konsekwentne stosowanie ZARÓWNO metody barierowej ze środkiem plemnikobójczym (prezerwatywy dla mężczyzn lub kobiet) ORAZ jednej z poniższych metod antykoncepcji:

1. Ciągłe/codzienne metody hormonalne, w tym doustne tabletki antykoncepcyjne, plastry, implanty/zastrzyki itp.
2. Chirurgiczna sterylizacja któregokolwiek z partnerów, trwająca wystarczająco długo, aby była skuteczna i NIE wiadomo, czy zakończyła się niepowodzeniem.
3. Urządzenie wewnątrzmaciczne.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

1. Obecność klinicznie istotnej infekcji ogólnoustrojowej (np. przewlekłej lub ostrej infekcji, infekcji dróg moczowych lub infekcji górnych dróg oddechowych) w ciągu trzech miesięcy od badania przesiewowego.
2. Historia lub obecność nawracających lub przewlekłych infekcji (np. infekcja wirusowa [w tym wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBV), wirusowe zapalenie wątroby typu C (HCV), ludzki wirus niedoboru odporności (HIV)], infekcja bakteryjna, ogólnoustrojowa infekcja grzybicza lub kiła).
3. Pozytywny na gruźlicę (TB) przez QuantiFERON-Gold (QFT-G). Osobom, o których wiadomo, że otrzymały szczepionkę przeciw gruźlicy, zostanie podany QFT-G. Pacjenci nie mogli otrzymać szczepionki przeciw gruźlicy w ciągu 12 miesięcy przed rozpoczęciem badania i nie mogą otrzymać szczepionki przeciw gruźlicy podczas badania lub w ciągu 12 miesięcy od czasu zakończenie udziału w badaniu.
4. Czynna gruźlica (TB) lub prześwietlenie klatki piersiowej (CXR) w wywiadzie z wynikami wskazującymi na stare zakażenie gruźlicą, w tym zwapniałe zmiany guzkowe, zwłóknienie wierzchołka lub bliznowacenie opłucnej), ostre lub przewlekłe zakażenia HBV, HCV, HIV lub zakażenia oportunistyczne
5. Nieprawidłowość przewodzenia w wyjściowym elektrokardiogramie (EKG), która w opinii kardiologa jest istotna.
6. Według uznania głównego badacza, stosowanie poza wskazaniami rejestracyjnymi jakichkolwiek małocząsteczkowych środków terapeutycznych, które są modulatorami odporności (np.

7. Obecność nieprawidłowych parametrów hematologicznych i biochemicznych, w tym:

   1. Liczba neutrofili < 1500 komórek/mm3.
   2. Hemoglobina < 9 g/dl.
   3. Liczba płytek krwi mniejsza lub równa 150 000 komórek/mm3.
   4. Kreatynina większa lub równa 1,2-krotności górnej granicy normy (GGN).
   5. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i (lub) aminotransferaza asparaginianowa (AST) większa lub równa 1,5-krotności GGN.
   6. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany do czasu protrombinowego (PT-INR) > 1,0 GGN
   7. Stężenie bilirubiny w surowicy > 1,0 razy GGN.
8. Osoby na przewlekłych lekach przeciwzakrzepowych.
9. Próbka kału dodatnia w kierunku patogenów przewodu pokarmowego potencjalnie powodujących chorobę (w ocenie panelu FilmArray GI dla 22 organizmów wirusowych, bakteryjnych i pasożytniczych, które mogą powodować biegunkę zakaźną [panel patogenów przewodu pokarmowego]). Główny badacz skonsultuje się ze specjalistą chorób zakaźnych, aby przeanalizować wyniki i zdecydować, czy leczenie jest uzasadnione.
10. Obecność zakażenia wirusem cytomegalii (CMV) zdefiniowana przez dodatnie barwienie immunohistochemiczne w biopsji tkanki jelita.
11. Historia dysplazji błony śluzowej okrężnicy o niskim lub wysokim stopniu złośliwości.
12. Historia operacji jelit innych niż okołoodbytnicza (np. fistulotomia, założenie setonu lub drenaż ropnia) w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem dzienniczka badań przesiewowych CDAI lub pobrania przesiewowych próbek krwi.
13. Obecność zmian chirurgicznych w anatomii jelita, które uniemożliwiają podawanie wskaźników aktywności klinicznej; obejmuje to między innymi ileostomię, kolostomię lub kolektomię częściową z zespoleniem krętniczo-odbytniczym.
14. Znany lub podejrzewany zespół krótkiego jelita.
15. Konieczność żywienia pozajelitowego, całkowitego pozajelitowego, elementarnego doustnego lub nosowo-żołądkowego.
16. Historia lub aktualne dowody raka, innego niż nieczerniakowy rak skóry, lub uczestnicy, którzy przeszli wycięcie raka podstawnokomórkowego, raka płaskonabłonkowego skóry. Wszyscy pacjenci otrzymujący ustekinumab będą monitorowani pod kątem pojawienia się nieczerniakowego raka skóry. Pacjenci w wieku powyżej 60 lat, pacjenci z historią przedłużonej terapii immunosupresyjnej oraz pacjenci z historią leczenia metodą PUVA będą uważnie obserwowani.
17. Niechęć lub niezdolność do spełnienia wymagań dotyczących nauki.
18. Obecność CD tylko w jelicie cienkim, która jest niedostępna za pomocą standardowej kolonoskopii w celu pobrania biopsji badawczych. Z tego powodu wykluczone są również osoby z CD tylko z górnego odcinka przewodu pokarmowego lub CD z przetokami okołoodbytniczymi.
19. Odmowa powstrzymania się od stosowania inhibitorów COX-2 lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) przez cały okres podawania badanego środka.
20. Ma niekontrolowaną cukrzycę
21. przyjmuje leki przeciwpadaczkowe, takie jak kwas walproinowy lub jego pochodna (np. Depakote)
22. Występowanie jakiegokolwiek warunku, który w opinii głównego badacza stanowi przeciwwskazanie do udziału w tym badaniu.
23. Brał udział w innym badaniu badawczym w ciągu 8 tygodni (lub 5 okresów półtrwania dowolnego badanego czynnika), w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed wizytą przedprocesową (przesiewową). Okno będzie pochodzić z ostatniej daty leczenia w poprzedniej próbie.