Открытое исследование с подтверждением согласия на применение вориностата для лечения болезни Крона от средней до тяжелой степени и поддерживающей терапии устекинумабом

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

  1. Возраст от 18 до 65 лет включительно на дату регистрации.
  2. Иметь диагноз БК, подтвержденный эндоскопически или рентгенологически. На начальном этапе потребуется колоноскопия для подтверждения активности заболевания слизистой оболочки. SES-CD будет получен с минимальным баллом 7.
  3. Иметь активные симптомы целиакии, определяемые оценкой CDAI от 220 до 350, и демонстрировать активные симптомы, определяемые продолжающейся потерей веса, болью в животе и/или диареей, которые не контролируются стандартной терапией.

  4. У участника должны быть активные симптомы целиакии и, следовательно, неадекватный ответ, потеря ответа или непереносимость по крайней мере 1 из следующих групп агентов для контроля их заболевания (как определено ниже для каждой отдельной группы агентов: кортикостероиды или иммуномодуляторы). или антагонисты знака TNF-альфа или антитела против интегрина)

     а. Кортикостероиды

     я. Признаки и симптомы персистентно-активного заболевания, несмотря на наличие в анамнезе по крайней мере одного 4-недельного индукционного режима, включавшего дозу

     эквивалентно преднизолону больше или равно 30 мг перорально один раз в день (QD) в течение 2 недель или внутривенно (IV) в течение 1 недели ИЛИ

     II. Одна неудачная попытка снизить дозу кортикостероидов ниже дозы, эквивалентной преднизолону 10 мг перорально QD, или снизить дозу ниже

     9 мг будесонида ИЛИ

     III. Непереносимость кортикостероидов в анамнезе по усмотрению главного исследователя (PI) (включая, но не ограничиваясь синдромом Кушинга).

     синдром, остеопения/остеопороз, гипергликемия, бессонница или инфекция)

     б. Иммуномодуляторы

     я. Признаки и симптомы персистентно-активного заболевания, несмотря на по крайней мере один 12-недельный курс перорального приема азатиоприна (АЗА) (больше или равно 2,5 мг/кг/день) или 6-MP (больше или равно 1,5 мг/день) в анамнезе кг/день) ИЛИ

     II. Признаки и симптомы персистентно-активного заболевания, несмотря на по крайней мере один 12-недельный курс лечения метотрексатом в анамнезе (больше или равно 25 мг/неделю) ИЛИ

     III. История непереносимости по крайней мере одного иммуномодулятора (включая, помимо прочего, тошноту/рвоту, приведшую к прекращению приема,

     боль в животе, панкреатит, нарушения функциональных проб печени, лимфопения, генетическая мутация тиопуринметилтрансферазы или

     серьезная инфекция)

     в. Антагонисты признаков ФНО-альфа с признаками и симптомами персистентно-активного заболевания, несмотря на получение в анамнезе инфликсимаба, адалимумаба или цертолизумаба в дозах, одобренных для лечения целиакии, и:

     я. У пациента был неадекватный ответ после завершения полного режима индукции в соответствии с утвержденной маркировкой продукта.

     II. Первоначально ответил, но затем потерял ответ при продолжении терапии

     III. У пациента наблюдались значительные нежелательные явления, которые исключали дальнейшее использование, включая, но не исключая инфузионную реакцию, сыворотку.

     тошнота и/или волчаночноподобная сыпь.

     д. Антитела к интегрину: с признаками и симптомами персистентно-активного заболевания, несмотря на получение в анамнезе препарата антитела к интегрину (натализумаб или ведолизумаб) в дозе, одобренной для лечения целиакии, и:

     я. У пациента был неадекватный ответ после завершения полного режима индукции в соответствии с утвержденной маркировкой продукта.

     II. Первоначально ответил, но затем потерял ответ при продолжении терапии

     III. У пациента наблюдались значительные нежелательные явления, которые исключали дальнейшее использование, включая, но не исключая инфузионную реакцию, сыворотку.

     тошнота и/или волчаночноподобная реакция.

  5. По усмотрению ИП, сопутствующие лекарства будут разрешены, если следующие условия соблюдены до исходной оценки (День-1):

     а. Соединения на основе 5-аминосалициловой кислоты (АСК) допустимы, если:

     я. Пероральные соединения на основе 5-АСК должны приниматься в стабильной дозе в течение как минимум 3 недель до исходного уровня или

     II. Недавно прекращенный пероральный прием соединений на основе 5-АСК должен быть прекращен по крайней мере за 3 недели до исходного уровня или

     III. Ректальные соединения на основе 5-АСК недопустимы во время исследования и должны быть прекращены по крайней мере за 3 недели до исходного уровня.

     б. Кортикостероиды (например, преднизолон, будесонид) допустимы, если:

     я. Пероральные кортикостероиды должны быть в дозе, эквивалентной преднизолону, меньшей или равной 40 мг/день, или 9 мг/день будесонида, и должны быть в стабильной дозе в течение по крайней мере 3 недель до исходного уровня или

     II. Прекращение пероральных кортикостероидов должно быть завершено не менее чем за 3 недели до исходного уровня или

     III. Парентеральные (подкожные, внутримышечные или внутривенные) или ректальные кортикостероиды не допускаются во время исследования и не должны использоваться в течение 3-недельного периода до исходного уровня.

     в. Антибиотики, специфичные для БК, допустимы при использовании антибиотика для лечения БК (антибиотик, специфичный для БК, например, метронидазол, ципрофлоксацин, рифаксимин, ампициллин, сульфаниламид и тетрациклин).

     я. Участники должны были использовать антибиотик в течение как минимум 3 недель до исходного уровня в стабильной дозе или

     II. Если в настоящее время не используется специфический антибиотик для БК, дата прекращения должна быть не менее чем за 3 недели до исходного уровня.

     д. Иммуномодуляторы допустимы, если:

     я. Участники, получающие длительное (т. е. более или равное 12 неделям) лечение AZA, 6-MP или MTX до исходного уровня, должны принимать стабильную дозу в течение по крайней мере 6–8 недель до исходного уровня и должны продолжать принимать ту же дозу. во время учебы. ИЛИ

     II. Участники, прекратившие терапию AZA, 6-MP или MTX, должны были прекратить прием лекарств как минимум за 4 недели до исходного уровня. ИЛИ

     III. Участники не должны получать терапию другими известными иммуномодуляторами (например, циклоспорином, такролимусом, сиролимусом, пентоксифиллином или микофенолата мофетилом) или экспериментальными агентами (например, гранулоцитарным или макрофагальным колониестимулирующим фактором) в течение как минимум

  8 недель или 5 периодов полувыведения агента от исходного уровня, в зависимости от того, что дольше.

  е. Использование анти-ФНО и анти-интегриновой терапии или другой биологической терапии, перечисленной ниже, не разрешается, и для того, чтобы участник имел право на участие, потребуется следующий период вымывания:

  я. Вымывание за три месяца до исходного уровня для цертолизумаба или натализумаба.

II. Вымывание за два месяца до исходного уровня для адалимумаба, инфликсимаба и ведолизумаба.

III. Отмывание за 8 недель до исходного уровня для циклоспорина, пимекролимуса, такролимуса и любого другого системного иммунодепрессанта.

6. Участники должны дать согласие на хранение образцов их крови и тканей для возможного использования в будущих исследованиях.

7. Участники должны иметь поставщика первичной медицинской помощи.

8. Участники-мужчины должны дать согласие на применение мер контроля над рождаемостью для предотвращения беременности у партнеров-женщин с начала лечения и в течение 3 месяцев после лечения.

9. Женщины детородного возраста не должны кормить грудью, быть беременными или фактически беременными, не иметь незащищенных половых контактов в течение одного месяца до введения дозы и должны согласиться не беременеть с момента включения в исследование и по крайней мере через 6 месяцев после него. окончание лечения. Участники должны полностью воздерживаться от потенциально репродуктивных половых контактов (например, из-за приверженного образа жизни) или последовательно использовать ОБА барьерный метод со спермицидом (мужской или женский презерватив), А ТАКЖЕ один из перечисленных ниже методов контроля над рождаемостью:

1. Непрерывные/ежедневные гормональные методы, включая оральные контрацептивы, пластыри, имплантаты/инъекции и т. д.
2. Хирургическая стерилизация одного из партнеров в течение достаточно продолжительного времени, чтобы быть эффективной, и о которой НЕ известно, что она не удалась.
3. Внутриматочная спираль.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

1. Наличие клинически значимой системной инфекции (например, хронической или острой инфекции, инфекции мочевыводящих путей или инфекции верхних дыхательных путей) в течение трех месяцев после скрининга.
2. История или наличие рецидивирующей или хронической инфекции (например, вирусная инфекция [включая гепатит B (HBV), гепатит C (HCV), вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)], бактериальная инфекция, системная грибковая инфекция или сифилис).
3. Положительный результат на туберкулез (ТБ) с помощью QuantiFERON-Gold (QFT-G). Лицам, о которых известно, что они получили противотуберкулезную вакцину, будет введена QFT-G. Пациенты не могут получать противотуберкулезную вакцину в течение 12 месяцев до начала исследования и не могут получать противотуберкулезную вакцину во время исследования или в течение 12 месяцев с момента начала исследования. заключение об участии в исследовании.
4. Имеет в анамнезе активный туберкулез (ТБ) или рентгенографию органов грудной клетки (РГК) с признаками, свидетельствующими о наличии старой туберкулезной инфекции, включая кальцифицированные узловатые поражения, апикальный фиброз или рубцевание плевры), острого или хронического ВГВ, ВГС, ВИЧ или оппортунистических инфекций
5. Нарушение проводимости на исходной электрокардиограмме (ЭКГ), которое, по мнению кардиолога, считается значительным.
6. По усмотрению главного исследователя, использование вне зарегистрированных показаний любых низкомолекулярных терапевтических средств, которые являются иммуномодуляторами (например, налтрексон) в течение 90 дней после начала скрининга или в любое время в течение 30 дней окна скрининга.

7. Наличие отклонений от нормы гематологических и биохимических показателей, в том числе:

   1. Количество нейтрофилов < 1500 клеток/мм3.
   2. Гемоглобин < 9 г/дл.
   3. Количество тромбоцитов меньше или равно 150 000 клеток/мм3.
   4. Креатинин больше или равен 1,2 раза от верхней границы нормы (ВГН).
   5. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и/или аспартатаминотрансфераза (АСТ) больше или равна 1,5 раза ВГН.
   6. Международное нормализованное отношение протромбинового времени (PT-INR) > 1,0 ULN
   7. Уровень билирубина в сыворотке > 1,0 раза выше ВГН.
8. Лица, постоянно принимающие антикоагулянты.
9. Положительный результат образца стула на патогены желудочно-кишечного тракта, потенциально вызывающие заболевание (по оценке панели FilmArray GI для 22 вирусных, бактериальных и паразитарных организмов, которые могут вызывать инфекционную диарею [панель патогенов желудочно-кишечного тракта]). Главный исследователь проконсультируется со специалистом по инфекционным заболеваниям, чтобы проанализировать результаты и решить, оправдано ли лечение.
10. Наличие цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции, определяемое положительным иммуногистохимическим окрашиванием биопсии ткани кишечника.
11. Дисплазия слизистой оболочки толстой кишки низкой или высокой степени в анамнезе.
12. История операций на кишечнике, кроме перианальных (например, фистулотомия, установка сетона или дренирование абсцесса) в течение 6 месяцев до начала скринингового дневника CDAI или забора скрининговых образцов крови.
13. Наличие хирургических изменений анатомии кишечника, препятствующих введению показателей клинической активности; это включает, помимо прочего, илеостому, колостому или субтотальную колэктомию с илеоректальным анастомозом.
14. Известный или предполагаемый синдром короткой кишки.
15. Необходимость парентерального, полного парентерального, элементарного перорального или назогастрального питания.
16. История или текущие данные о раке, кроме немеланоматозного рака кожи, или участники, которые подверглись иссечению базально-клеточной карциномы, плоскоклеточной карциномы кожи. Все пациенты, получающие устекинумаб, будут находиться под наблюдением на предмет появления немеланомного рака кожи. Пациенты старше 60 лет, пациенты с длительной иммунодепрессивной терапией в анамнезе и пациенты с ПУВА-терапией в анамнезе будут находиться под пристальным наблюдением.
17. Нежелание или неспособность выполнять требования обучения.
18. Наличие только БК тонкой кишки, недоступного при стандартной колоноскопии для забора исследовательских биопсий. По этой причине также исключаются лица с CD только верхних отделов желудочно-кишечного тракта или только CD с перианальными фистулами.
19. Отказ воздерживаться от применения ингибиторов ЦОГ-2 или нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) на протяжении всего периода введения исследуемого препарата.
20. Имеет неконтролируемый диабет
21. Принимает противосудорожные препараты, такие как вальпроевая кислота или ее производное (например, Депакот)
22. Наличие любого состояния, которое, по мнению главного исследователя, противопоказывает участие в этом исследовании.
23. Участвовал в другом исследовательском исследовании в течение 8 недель (или 5 периодов полураспада любого исследуемого агента), в зависимости от того, что больше, до визита до суда (скрининга). Окно будет основано на последней дате лечения в предыдущем испытании.