En åben-label, bevis for samtykke undersøgelse af Vorinostat til behandling af Mdoerat-til-alvorlig Crohns sygdom og vedligeholdelsesterapi med Ustekinumab

• INKLUSIONSKRITERIER:

  1. Er 18 til 65 år, inklusive, på tilmeldingsdatoen.
  2. Har en diagnose af CD, der er blevet bekræftet endoskopisk eller radiografisk. En koloskopi vil være påkrævet ved baseline for at dokumentere slimhindesygdomsaktivitet. SES-CD opnås med minimumscore på 7.
  3. Har aktive CD-symptomer som defineret af en CDAI-score mellem 220 og 350 og udviser aktive symptomer som defineret ved fortsat vægttab, mavesmerter og/eller diarré, der ikke kontrolleres af standardterapi.

  4. Deltageren skal have aktive CD-symptomer og derfor have haft en utilstrækkelig respons på, tab af respons på eller intolerance over for mindst 1 af følgende stofgrupper i kontrol af deres sygdom (som defineret nedenfor for hver enkelt stofgruppe: Kortikosteroider eller immunmodulatorer eller TNF-alfa tegn antagonister eller anti-integrin antistoffer)

     en. Kortikosteroider

     jeg. Tegn og symptomer på vedvarende aktiv sygdom på trods af en historie med mindst en 4-ugers induktionsregime, der inkluderede en dosis

     svarende til prednison større end eller lig med 30 mg PO én gang dagligt (QD) i 2 uger eller intravenøst ​​(IV) i 1 uge ELLER

     ii. Et mislykket forsøg på at nedtrappe kortikosteroider til under en dosis svarende til prednison 10 mg PO QD eller at nedtrappe til under en dosis

     af 9 mg budesonid ELLER

     iii. Anamnese med intolerance over for kortikosteroider efter hovedforskerens skøn (herunder, men ikke begrænset til, Cushing s

     syndrom, osteopeni/osteoporose, hyperglykæmi, søvnløshed eller infektion)

     b. Immunmodulatorer

     jeg. Tegn og symptomer på vedvarende aktiv sygdom på trods af en historie med mindst én 12-ugers behandling med oral azathioprin (AZA) (større end eller lig med 2,5 mg/kg/dag) eller 6-MP (større end eller lig med 1,5 mg/dag) kg/dag) ELLER

     ii. Tegn og symptomer på vedvarende aktiv sygdom på trods af en historie med mindst én 12-ugers behandling med MTX (større end eller lig med 25 mg/uge) ELLER

     iii. Anamnese med intolerance over for mindst én immunmodulator (herunder, men ikke begrænset til, kvalme/opkastning, der fører til seponering,

     mavesmerter, pancreatitis, abnormiteter i leverfunktionsprøver, lymfopeni, genetisk mutation i thiopurinmethyltransferase eller

     alvorlig infektion)

     c. TNF-alfa-tegnantagonister med tegn og symptomer på vedvarende aktiv sygdom trods en historie med at have modtaget infliximab, adalimumab eller certolizumab i en dosis godkendt til behandling af CD og:

     jeg. Patienten havde et utilstrækkeligt respons efter at have fuldført den fulde induktionsbehandling ifølge godkendt produktmærkning

     ii. Reagerede indledningsvis, men mistede derefter respons ved fortsat terapi

     iii. Patienten havde et signifikant bivirkningsrespons, som udelukkede yderligere anvendelse, herunder men ikke udelukkelse af infusionsreaktion, serum

     sygdom og/eller lupuslignende udslæt.

     d. Anti-integrin-antistoffer: med tegn og symptomer på vedvarende aktiv sygdom på trods af en historie med at have modtaget et anti-integrin-antistof (natalizumab eller vedolizumab) i en dosis, der er godkendt til behandling af CD og:

     jeg. Patienten havde et utilstrækkeligt respons efter at have fuldført den fulde induktionsbehandling ifølge godkendt produktmærkning

     ii. Reagerede indledningsvis, men mistede derefter respons ved fortsat terapi

     iii. Patienten havde et signifikant bivirkningsrespons, som udelukkede yderligere anvendelse, herunder men ikke udelukkelse af infusionsreaktion, serum

     sygdom og/eller lupuslignende reaktion.

  5. Efter PI's skøn vil samtidig medicin være tilladt, hvis følgende betingelser er opfyldt før baseline vurdering (dag-1):

     en. 5-aminosalicylsyre (ASA)-baserede forbindelser er tilladt, hvis:

     jeg. Orale 5-ASA-baserede forbindelser skal have en stabil dosis i mindst 3 uger før baseline eller

     ii. For nylig ophørte orale 5-ASA-baserede forbindelser skal være seponeret mindst 3 uger før baseline eller

     iii. Rektale 5-ASA-baserede forbindelser er ikke tilladte under undersøgelsen og skal være seponeret mindst 3 uger før baseline.

     b. Kortikosteroider (f.eks. prednison, budesonid) er tilladte, hvis:

     jeg. Orale kortikosteroider skal have en prednison-ækvivalent dosis på mindre end eller lig med 40 mg/dag eller 9 mg/dag budesonid og have været i en stabil dosis i mindst 3 uger før baseline eller

     ii. Seponering af orale kortikosteroider skal være afsluttet mindst 3 uger før baseline eller

     iii. Parenterale (subkutane, intramuskulære eller IV) eller rektale kortikosteroider er ikke tilladt under undersøgelsen og må ikke have været brugt inden for en 3-ugers periode før baseline

     c. CD-specifikke antibiotika er tilladt, hvis der anvendes et antibiotikum til behandling af CD (et CD-specifikt antibiotikum, dvs. metronidazol, ciprofloxacin, rifaximin, ampicillin, sulfonamid og tetracyclin)

     jeg. Deltagerne skal have brugt antibiotikummet i mindst 3 uger før baseline i en stabil dosis eller

     ii. Hvis der ikke i øjeblikket bruges et CD-specifikt antibiotikum, skal stopdatoen have været mindst 3 uger før baseline.

     d. Immunmodulatorer er tilladt, hvis:

     jeg. Deltagere, der modtager kronisk (dvs. mere end eller lig med 12 uger) behandling med AZA, 6-MP eller MTX før baseline, skal have en stabil dosis i mindst 6-8 uger før baseline og skal fortsætte med denne samme dosis under studiet. ELLER

     ii. Deltagere, der har afbrudt behandlingen med AZA, 6-MP eller MTX, skal have stoppet medicinen mindst 4 uger før baseline. ELLER

     iii. Deltagerne må ikke have modtaget behandling med andre kendte immunmodulatorer (f.eks. cyclosporin, tacrolimus, sirolimus, pentoxifyllin eller mycophenolatmofetil) eller eksperimentelle midler (f.eks. granulocyt- eller makrofagkolonistimulerende faktor) i mindst

  8 uger eller 5 halveringstider for midlet fra baseline, alt efter hvad der er længst.

  e. Brugen af ​​anti-TNF- og antiintegrinterapi eller anden biologisk terapi anført nedenfor vil ikke være tilladt, og den følgende udvaskningsperiode vil være påkrævet, for at deltageren kan være berettiget:

  jeg. Tre måneders udvaskning før baseline for certolizumab eller natalizumab.

ii. To måneders udvaskning før baseline for adalimumab, infliximab og vedolizumab.

iii. 8 ugers udvaskning før baseline for ciclosporin, pimecrolimus, tacrolimus og enhver anden systemisk immunsuppressiv medicin.

6. Deltagerne skal acceptere at have prøver af deres blod og væv opbevaret til potentiel fremtidig forskningsbrug.

7. Deltagerne skal have en primær læge.

8. Mandlige deltagere skal acceptere at anvende præventionsforanstaltninger for at forhindre graviditet hos kvindelige partnere fra start af behandlingen og fortsætter gennem 3 måneder efter behandling.

9. Kvinder i den fødedygtige alder må ikke amme, muligvis eller faktisk gravide, må ikke have haft ubeskyttet samleje i en måned før dosering, og skal acceptere ikke at blive gravide fra tilmelding til undersøgelsen til mindst 6 måneder efter afslutningen af ​​behandlingen. Deltagerne skal forblive fuldstændig afholdende med potentielt reproduktivt samleje (f.eks. på grund af en engageret livsstil) eller konsekvent at bruge BÅDE en barrieremetode med et sæddræbende middel (mandligt eller kvindeligt kondom) OG OGSÅ en af ​​nedenstående anførte præventionsmetoder:

1. Kontinuerlige/daglige hormonelle metoder, herunder p-piller, plaster, implantat/injektion osv.
2. Kirurgisk sterilisering af begge partnere, af tilstrækkelig varighed til at være effektiv og IKKE kendt for at have fejlet.
3. Intrauterin enhed.

EXKLUSIONSKRITERIER:

1. Tilstedeværelse af klinisk signifikant systemisk infektion (f.eks. kronisk eller akut infektion, urinvejsinfektion eller øvre luftvejsinfektion) inden for tre måneder efter screening.
2. Anamnese eller tilstedeværelse af tilbagevendende eller kronisk infektion (f.eks. viral infektion [herunder hepatitis B (HBV), hepatitis C (HCV), human immundefektvirus (HIV)], bakteriel infektion, systemisk svampeinfektion eller syfilis).
3. Positiv for tuberkulose (TB) via QuantiFERON-Gold (QFT-G). Personer, der vides at have modtaget tuberkulosevaccinen, vil få QFT-G. Patienter kan ikke have modtaget tuberkulosevaccine inden for 12 måneder før studiestart og kan ikke modtage tuberkulosevaccine, mens de er i undersøgelsen eller inden for 12 måneder fra tidspunktet for undersøgelsen. afslutning på studiedeltagelse.
4. Har en historie med aktiv tuberkulose (TB) eller røntgen af ​​thorax (CXR) med fund, der tyder på gammel TB-infektion, herunder forkalkede nodulære læsioner, apikale fibrose eller pleural ardannelse), akut eller kronisk HBV, HCV, HIV eller opportunistiske infektioner
5. En ledningsabnormitet på baseline elektrokardiogram (EKG), som efter en kardiologs opfattelse anses for at være signifikant.
6. Efter hovedforskerens skøn, off-label brug af små molekyler, som er immunmodulatorer (f.eks. naltrexon) inden for 90 dage efter påbegyndelse af screening eller på et hvilket som helst tidspunkt i løbet af de 30 dage af screeningsvinduet.

7. Tilstedeværelse af unormale hæmatologiske og biokemiske parametre, herunder:

   1. Neutrofiltal < 1500 celler/mm3.
   2. Hæmoglobin < 9 g/dL.
   3. Blodpladetal mindre end eller lig med 150.000 celler/mm3.
   4. Kreatinin større end eller lig med 1,2 gange den øvre normalgrænse (ULN).
   5. Alaninaminotransferase (ALT) og/eller aspartataminotransferase (AST) større end eller lig med 1,5 gange ULN.
   6. Protrombintid-international normaliseret ratio (PT-INR) > 1,0 ULN
   7. Serumbilirubinniveau > 1,0 gange ULN.
8. Personer på kronisk antikoagulerende medicin.
9. Afføringsprøve positiv for GI-patogener, der potentielt kan forårsage sygdom (som vurderet af FilmArray GI-panelet for 22 virale, bakterielle og parasitære organismer, der kan forårsage infektiøs diarré [GI-patogenpanel]). Den primære investigator vil rådføre sig med en specialist i infektionssygdomme for at gennemgå resultaterne og beslutte, om behandling er berettiget.
10. Tilstedeværelse af cytomegalovirus (CMV) infektion som defineret ved positiv immunhistokemisk farvning på vævs tarmbiopsi.
11. Anamnese med lavgradig eller højgradig colonslimhindedysplasi.
12. Anamnese med anden tarmkirurgi end perianal (f.eks. fistulotomi, setonplacering eller abscessdrænage) inden for 6 måneder før påbegyndelse af CDAI-screeningsdagbogen eller udtagning af screeningsblodprøver.
13. Tilstedeværelse af kirurgiske ændringer i tarmens anatomi, der udelukker administration af kliniske aktivitetsindekser; dette omfatter, men er ikke begrænset til, ileostomi, kolostomi eller subtotal kolektomi med ileorektal anastomose.
14. Kendt eller mistænkt kort tarmsyndrom.
15. Krav om parenteral, total parenteral, elementær oral eller nasogastrisk ernæring.
16. Anamnese eller aktuelle tegn på kræft, bortset fra ikke-melanomatøs kræft i huden, eller deltagere, der har gennemgået excision af basalcellekarcinom, pladecellekræft i huden. Alle patienter, der får ustekinumab, vil blive overvåget for forekomsten af ​​ikke-melanom hudkræft. Patienter over 60 år, patienter med en anamnese med langvarig immunsuppressiv behandling og dem med en historie med PUVA-behandling vil blive fulgt nøje.
17. Uvilje eller manglende evne til at overholde studiekrav.
18. Tilstedeværelse af kun tyndtarm-CD, der er utilgængelig ved standard koloskopi til høst af forskningsbiopsier. Personer med kun øvre gastrointestinal CD eller kun perianal fistulerende CD er også udelukket af denne grund.
19. Afvisning af at afstå fra at bruge COX-2-hæmmere eller ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) i hele administrationsperioden for undersøgelsesmidlet.
20. Har ukontrolleret diabetes
21. Tager medicin mod anfald, såsom valproinsyre eller dets derivat (dvs. Depakote)
22. Tilstedeværelse af enhver tilstand, der efter hovedforskerens mening kontraindikerer deltagelse i denne undersøgelse.
23. Har deltaget i et andet afprøvningsforsøg inden for 8 uger (eller 5 halveringstider af et hvilket som helst afprøvningsmiddel), alt efter hvad der er størst, forud for besøget før forsøget (screening). Vinduet vil blive afledt fra den sidste behandlingsdato på det tidligere forsøg.