Eine Open-Label-Studie zum Nachweis der Zustimmung zu Vorinostat zur Behandlung von Morbus Crohn von mittlerem bis schwerem Verlauf und Erhaltungstherapie mit Ustekinumab

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

  1. bei der Anmeldung zwischen 18 und 65 Jahre alt sind.
  2. Haben Sie eine CD-Diagnose, die endoskopisch oder radiologisch bestätigt wurde. Zu Studienbeginn ist eine Koloskopie erforderlich, um die Aktivität der Schleimhauterkrankung zu dokumentieren. SES-CD wird mit einer Mindestpunktzahl von 7 erreicht.
  3. Haben Sie aktive CD-Symptome, definiert durch einen CDAI-Score zwischen 220 und 350, und zeigen Sie aktive Symptome, definiert durch anhaltenden Gewichtsverlust, Bauchschmerzen und/oder Durchfall, die nicht durch die Standardtherapie kontrolliert werden.

  4. Der Teilnehmer muss aktive Zöliakie-Symptome haben und daher auf mindestens eine der folgenden Wirkstoffgruppen, die seine Krankheit unter Kontrolle haben, unzureichend angesprochen, nicht mehr angesprochen oder nicht vertragen haben (wie unten für jede einzelne Wirkstoffgruppe definiert: Kortikosteroide oder Immunmodulatoren oder TNF-alpha-Antagonisten oder Anti-Integrin-Antikörper)

     A. Kortikosteroide

     ich. Anzeichen und Symptome einer anhaltend aktiven Erkrankung trotz mindestens einer 4-wöchigen Induktionstherapie in der Anamnese, die eine Dosis beinhaltete

     Äquivalent zu Prednison größer oder gleich 30 mg p. o. einmal täglich (QD) für 2 Wochen oder intravenös (IV) für 1 Woche ODER

     ii. Ein fehlgeschlagener Versuch, Kortikosteroide unter eine Dosis zu reduzieren, die Prednison 10 mg p.o. QD entspricht, oder unter eine Dosis zu reduzieren

     von 9 mg Budesonid ODER

     iii. Vorgeschichte einer Kortikosteroid-Unverträglichkeit nach Ermessen des Hauptprüfers (PI) (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Cushing s

     Syndrom, Osteopenie/Osteoporose, Hyperglykämie, Schlaflosigkeit oder Infektion)

     B. Immunmodulatoren

     ich. Anzeichen und Symptome einer anhaltend aktiven Erkrankung trotz mindestens einer 12-wöchigen Behandlung mit oralem Azathioprin (AZA) (größer oder gleich 2,5 mg/kg/Tag) oder 6-MP (größer oder gleich 1,5 mg/Tag) in der Anamnese kg/Tag) ODER

     ii. Anzeichen und Symptome einer anhaltend aktiven Erkrankung trotz mindestens einer 12-wöchigen Behandlung mit MTX (mehr als oder gleich 25 mg/Woche) in der Vorgeschichte ODER

     iii. Anamnestische Intoleranz gegenüber mindestens einem Immunmodulator (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Übelkeit/Erbrechen, die zum Absetzen führen,

     Bauchschmerzen, Pankreatitis, Anomalien der Leberfunktionstests, Lymphopenie, genetische Mutation der Thiopurin-Methyltransferase oder

     schwere Infektion)

     C. TNF-Alpha-Antagonisten mit Anzeichen und Symptomen einer anhaltend aktiven Erkrankung, obwohl sie in der Vorgeschichte Infliximab, Adalimumab oder Certolizumab in einer für die Behandlung von Zöliakie zugelassenen Dosis erhalten haben, und:

     ich. Der Patient hatte nach Abschluss des vollständigen Induktionsschemas gemäß der zugelassenen Produktkennzeichnung ein unzureichendes Ansprechen

     ii. Reagierte zunächst, verlor dann aber bei fortgesetzter Therapie das Ansprechen

     iii. Der Patient hatte eine signifikante Reaktion auf unerwünschte Ereignisse, die eine weitere Verwendung ausschloss, einschließlich, aber nicht Ausschluss von Infusionsreaktionen, Serum

     Übelkeit und/oder Lupus-ähnlicher Hautausschlag.

     D. Anti-Integrin-Antikörper: mit Anzeichen und Symptomen einer anhaltend aktiven Erkrankung, obwohl in der Vorgeschichte ein Anti-Integrin-Antikörpermittel (Natalizumab oder Vedolizumab) in einer für die Behandlung von Zöliakie zugelassenen Dosis erhalten wurde und:

     ich. Der Patient hatte nach Abschluss des vollständigen Induktionsschemas gemäß der zugelassenen Produktkennzeichnung ein unzureichendes Ansprechen

     ii. Reagierte zunächst, verlor dann aber bei fortgesetzter Therapie das Ansprechen

     iii. Der Patient hatte eine signifikante Reaktion auf unerwünschte Ereignisse, die eine weitere Verwendung ausschloss, einschließlich, aber nicht Ausschluss von Infusionsreaktionen, Serum

     Übelkeit und/oder Lupus-ähnliche Reaktion.

  5. Nach Ermessen des PI sind Begleitmedikationen zulässig, wenn die folgenden Bedingungen vor der Ausgangsbeurteilung (Tag 1) erfüllt sind:

     A. Auf 5-Aminosalicylsäure (ASS) basierende Verbindungen sind zulässig, wenn:

     ich. Orale 5-ASA-basierte Verbindungen müssen für mindestens 3 Wochen vor dem Ausgangswert oder in einer stabilen Dosis vorliegen

     ii. Kürzlich abgesetzte orale 5-ASA-basierte Verbindungen müssen mindestens 3 Wochen vor dem Ausgangswert abgesetzt worden sein oder

     iii. Rektale 5-ASA-basierte Verbindungen sind während der Studie nicht zulässig und müssen mindestens 3 Wochen vor Studienbeginn abgesetzt worden sein.

     B. Kortikosteroide (z. B. Prednison, Budesonid) sind zulässig, wenn:

     ich. Orale Kortikosteroide müssen in einer Prednison-Äquivalentdosis von weniger als oder gleich 40 mg/Tag oder 9 mg/Tag Budesonid sein und mindestens 3 Wochen vor dem Ausgangswert oder in einer stabilen Dosis gewesen sein

     ii. Das Absetzen von oralen Kortikosteroiden muss mindestens 3 Wochen vor Studienbeginn oder abgeschlossen sein

     iii. Parenterale (subkutane, intramuskuläre oder i.v.) oder rektale Kortikosteroide sind während der Studie nicht erlaubt und dürfen nicht innerhalb von 3 Wochen vor Studienbeginn verwendet worden sein

     C. CD-spezifische Antibiotika sind zulässig, wenn ein Antibiotikum zur Behandlung von CD verwendet wird (ein CD-spezifisches Antibiotikum, z. B. Metronidazol, Ciprofloxacin, Rifaximin, Ampicillin, Sulfonamid und Tetracyclin).

     ich. Die Teilnehmer müssen das Antibiotikum mindestens 3 Wochen vor Studienbeginn in einer stabilen Dosis oder verwendet haben

     ii. Wenn Sie derzeit kein CD-spezifisches Antibiotikum verwenden, muss das Stoppdatum mindestens 3 Wochen vor dem Ausgangswert liegen.

     D. Immunmodulatoren sind zulässig, wenn:

     ich. Teilnehmer, die vor der Grundlinie eine chronische (d. h. länger als oder gleich 12 Wochen) Behandlung mit AZA, 6-MP oder MTX erhalten, müssen mindestens 6-8 Wochen vor der Grundlinie auf einer stabilen Dosis sein und diese Dosis fortsetzen während des Studiums. ODER

     ii. Teilnehmer, die die Therapie mit AZA, 6-MP oder MTX abgebrochen haben, müssen die Medikation mindestens 4 Wochen vor dem Ausgangswert abgesetzt haben. ODER

     iii. Die Teilnehmer dürfen mindestens keine Therapie mit anderen bekannten Immunmodulatoren (z. B. Cyclosporin, Tacrolimus, Sirolimus, Pentoxifyllin oder Mycophenolatmofetil) oder experimentellen Wirkstoffen (z. B. Granulozyten- oder Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor) erhalten haben

  8 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Wirkstoffs ab Baseline, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.

  e. Die Anwendung der Anti-TNF- und Anti-Integrin-Therapie oder anderer unten aufgeführter biologischer Therapien ist nicht zulässig, und die folgende Auswaschphase ist erforderlich, damit der Teilnehmer teilnahmeberechtigt ist:

  ich. Drei Monate Washout vor Studienbeginn für Certolizumab oder Natalizumab.

ii. Zwei Monate Washout vor Studienbeginn für Adalimumab, Infliximab und Vedolizumab.

iii. 8-wöchige Auswaschung vor dem Ausgangswert für Ciclosporin, Pimecrolimus, Tacrolimus und alle anderen systemischen Immunsuppressiva.

6. Die Teilnehmer müssen zustimmen, Proben ihres Blutes und ihres Gewebes für mögliche zukünftige Forschungszwecke aufzubewahren.

7. Die Teilnehmer müssen einen medizinischen Grundversorger haben.

8. Männliche Teilnehmer müssen zustimmen, Maßnahmen zur Empfängnisverhütung anzuwenden, um eine Schwangerschaft bei weiblichen Partnern ab Beginn der Behandlung und bis zu 3 Monate nach der Behandlung fortzusetzen.

9. Frauen im gebärfähigen Alter dürfen nicht stillen, möglicherweise oder tatsächlich schwanger sein, dürfen einen Monat vor der Verabreichung keinen ungeschützten Geschlechtsverkehr gehabt haben und müssen zustimmen, ab der Aufnahme in die Studie bis mindestens 6 Monate danach nicht schwanger zu werden das Ende der Behandlung. Die Teilnehmer müssen vollständig auf potenziell reproduktiven Geschlechtsverkehr (z. aufgrund eines engagierten Lebensstils) oder konsequent SOWOHL eine Barrieremethode mit einem Spermizid (Kondom für Männer oder Frauen) als auch eine der unten aufgeführten Methoden zur Empfängnisverhütung anzuwenden:

1. Kontinuierliche/tägliche hormonelle Methoden einschließlich oraler Kontrazeptiva, Pflaster, Implantate/Injektionen usw.
2. Chirurgische Sterilisation beider Partner von ausreichender Dauer, um wirksam zu sein, und es ist NICHT bekannt, dass sie fehlgeschlagen ist.
3. Intrauterinpessar.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

1. Vorhandensein einer klinisch signifikanten systemischen Infektion (z. B. chronische oder akute Infektion, Harnwegsinfektion oder Infektion der oberen Atemwege) innerhalb von drei Monaten nach dem Screening.
2. Vorgeschichte oder Vorhandensein einer wiederkehrenden oder chronischen Infektion (z. B. Virusinfektion [einschließlich Hepatitis B (HBV), Hepatitis C (HCV), humanes Immunschwächevirus (HIV)], bakterielle Infektion, systemische Pilzinfektion oder Syphilis).
3. Positiv für Tuberkulose (TB) über QuantiFERON-Gold (QFT-G). Personen, von denen bekannt ist, dass sie den Tuberkulose-Impfstoff erhalten haben, wird der QFT-G verabreicht. Patienten dürfen nicht innerhalb von 12 Monaten vor Studienbeginn einen Tuberkulose-Impfstoff erhalten haben und dürfen während der Studie oder innerhalb von 12 Monaten nach dem Zeitpunkt des Studienbeginns keinen Tuberkulose-Impfstoff erhalten Abschluss der Studienteilnahme.
4. Hat eine Vorgeschichte von aktiver Tuberkulose (TB) oder eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs (CXR) mit Befunden, die auf eine alte TB-Infektion hindeuten, einschließlich verkalkte Knotenläsionen, apikale Fibrose oder Pleuranarben), akute oder chronische HBV-, HCV-, HIV- oder opportunistische Infektionen
5. Eine Überleitungsanomalie im Ausgangs-Elektrokardiogramm (EKG), die nach Ansicht eines Kardiologen als signifikant erachtet wird.
6. Nach Ermessen des Hauptprüfarztes Off-Label-Verwendung von niedermolekularen Therapeutika, die Immunmodulatoren sind (z. B. Naltrexon), innerhalb von 90 Tagen nach Beginn des Screenings oder jederzeit während der 30 Tage des Screening-Fensters.

7. Vorhandensein abnormaler hämatologischer und biochemischer Parameter, einschließlich:

   1. Neutrophilenzahl < 1500 Zellen/mm3.
   2. Hämoglobin < 9 g/dl.
   3. Thrombozytenzahl kleiner oder gleich 150.000 Zellen/mm3.
   4. Kreatinin größer oder gleich dem 1,2-fachen der oberen Normgrenze (ULN).
   5. Alanin-Aminotransferase (ALT) und/oder Aspartat-Aminotransferase (AST) größer oder gleich dem 1,5-fachen ULN.
   6. Prothrombinzeit-international normalisiertes Verhältnis (PT-INR) > 1,0 ULN
   7. Serum-Bilirubinspiegel > 1,0-fache ULN.
8. Personen, die chronisch gerinnungshemmende Medikamente einnehmen.
9. Stuhlprobe positiv auf GI-Erreger, die möglicherweise Krankheiten verursachen (wie vom FilmArray GI-Panel für 22 virale, bakterielle und parasitäre Organismen bewertet, die infektiösen Durchfall verursachen können [GI-Pathogen-Panel]). Der leitende Prüfarzt konsultiert einen Spezialisten für Infektionskrankheiten, um die Ergebnisse zu überprüfen und zu entscheiden, ob eine Behandlung gerechtfertigt ist.
10. Vorhandensein einer Cytomegalovirus (CMV)-Infektion, definiert durch positive immunhistochemische Färbung auf Gewebedarmbiopsie.
11. Geschichte der niedriggradigen oder hochgradigen Darmschleimhautdysplasie.
12. Vorgeschichte einer anderen Darmoperation als perianal (z. B. Fistulotomie, Seton-Platzierung oder Abszessdrainage) innerhalb von 6 Monaten vor Beginn des CDAI-Screening-Tagebuchs oder der Entnahme von Screening-Blutproben.
13. Vorhandensein von chirurgischen Veränderungen an der Darmanatomie, die die Verabreichung von klinischen Aktivitätsindizes ausschließen; dazu gehören unter anderem Ileostomie, Kolostomie oder subtotale Kolektomie mit ileorektaler Anastomose.
14. Bekanntes oder vermutetes Kurzdarmsyndrom.
15. Erfordernis einer parenteralen, vollständig parenteralen, elementaren oralen oder nasogastrischen Ernährung.
16. Anamnese oder aktuelle Anzeichen von Krebs, außer nicht-melanomatösem Hautkrebs, oder Teilnehmern, die sich einer Exzision eines Basalzellkarzinoms oder Plattenepithelkarzinoms der Haut unterzogen haben. Alle Patienten, die Ustekinumab erhalten, werden auf das Auftreten von hellem Hautkrebs überwacht. Patienten über 60 Jahre, Patienten mit einer Anamnese einer längeren immunsuppressiven Therapie und Patienten mit einer Anamnese einer PUVA-Behandlung werden engmaschig überwacht.
17. Unwilligkeit oder Unfähigkeit, die Studienanforderungen zu erfüllen.
18. Vorhandensein von nur Dünndarm-CD, die mit der Standard-Koloskopie zur Entnahme von Forschungsbiopsien nicht zugänglich ist. Personen mit nur oberer gastrointestinaler CD oder nur perianaler fistulierender CD sind aus diesem Grund ebenfalls ausgeschlossen.
19. Weigerung, während des gesamten Verabreichungszeitraums des Studienmittels auf die Verwendung von COX-2-Hemmern oder nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs) zu verzichten.
20. Hat unkontrollierten Diabetes
21. Nimmt Medikamente gegen Krampfanfälle, wie Valproinsäure oder ihr Derivat (d. h. Depakote)
22. Vorhandensein einer Bedingung, die nach Ansicht des Hauptprüfers eine Teilnahme an dieser Studie kontraindiziert.
23. Hat an einer anderen Untersuchungsstudie innerhalb von 8 Wochen (oder 5 Halbwertszeiten eines Untersuchungsstudienmittels), je nachdem, was größer ist, vor dem Besuch vor der Studie (Screening) teilgenommen. Das Fenster wird vom letzten Behandlungsdatum der vorherigen Studie abgeleitet.