Radiosenzibilizační účinek nelfinaviru u lokálně pokročilého karcinomu děložního čípku (NELCER)

Studie je otevřená randomizovaná nezaslepená studie fáze III s jedním centrem k vyhodnocení účinnosti hodnoceného léku (Nelfinavir) v kombinaci se standardní terapií sestávající z týdenní cisplatiny a pánevní EBRT u kohorty pacientek s diagnózou karcinomu děložního čípku ve stádiu III podle FIGO 2018.

Postup registrace pacienta / randomizace

Z Gynekologické onkologické služby Tata Memorial Centre v Bombaji přibude 348 pacientů. Koordinátor studie v TMC bude koordinovat akruální a studijní proces a zajistí rychlé akruální a řádnou dokumentaci. Způsobilost bude kontrolována na základě výběrových kritérií a před randomizací bude získán písemný informovaný souhlas. Pacienti budou mít dostatek času, aby se rozhodli pro účast. Randomizace bude založena na grafu připraveném pomocí softwaru pomocí náhodného třídícího algoritmu. Bude veden protokol o screeningu a bude obsahovat podrobnosti o všech vyšetřovaných pacientech.

Existují dvě studijní ramena. V experimentální větvi (nelfinavirová větev) přibude 174 pacientů a v kontrolní větvi (standardní větev) 174 pacientů.

Pokud je pacient randomizován do standardního ramene, pacient bude dostávat souběžnou chemoradiaci a brachyterapii. Pokud je pacient randomizován do ramene s nelfinavirem, bude léčba nelfinavirem zahájena v dávce 1250 mg dvakrát denně 5–7 dní před standardní léčbou (chemoradiace a brachyterapie).

Terapeutické režimy

Cisplatina

Cisplatina bude podávána každý týden v dávce 40 mg/m2 intravenózní infuzí po dobu 1 hodiny 2-4 hodiny před začátkem EBRT. Pacient bude premedikován I.V. Ondansetronem, aby se zabránilo zvracení. Před chemoterapií a po chemoterapii budou pacientovi podávány IV tekutiny pro účinnou renální clearance cisplatiny.

Nelfinavir

Nelfinavir se bude užívat perorálně s jídlem, protože biologická dostupnost se zvyšuje vlivem jídla. Léčba bude zahájena 5-7 dní před začátkem chemoradiace a bude pokračovat po dobu trvání externí radioterapie (žádný nelfinavir o víkendech nebo ozařovacích přestávkách). Budeme používat dávku 1250 mg BID spolu s týdenní cisplatinou, 40 mg/m2. Všichni pacienti podstoupí vyšetření hladiny cukru v krvi, EKG a lipidový profil na začátku, po dokončení léčby a po 6 měsících sledování. Hladiny cukru v krvi budou také monitorovány každé 2 týdny během chemoradiace.

Podávání pánevní EBRT a brachyterapie

Všichni pacienti podstoupí základní MRI břicha a pánve (T2+ T1 s kontrastem+ difuzní a perfuzní MRI i bez nich). Extra sekvenční získávání jako součást výzkumu (jako BOLD MRI bude provedeno pouze u 60 pacientů (30 v každé paži). Vzhledem k tomu, že magnetická rezonance bude použita pro hodnocení odezvy a plánování brachyterapie, kromě axiálních snímků budou při každém vyšetření získány saggální a koronální snímky. Pánevní EBRT bude dodáván standardní technikou se 4 poli pomocí fotonových paprsků 6MV/15MV. Před dodáním záření budou pacienti simulováni pomocí CT simulátoru pro plánování uspořádání svazku. Celková dávka pánevního EBRT bude 45-50 Gy/23-25 ​​#/5 týdnů a zapojené uzliny dostanou celkovou dávku EBRT 55-60 Gy. Předepsaná dávka bude specifikována podle pokynů ICRU 50. Všichni pacienti budou léčeni 3D konformním zevním zářením s vymezením cíle a tvarováním listů vícelistého kolimátoru. Biopsie budou prováděny ve dvou různých časových bodech. Jeden před zahájením léčby a druhý před poslední dávkou souběžně podávané cisplatiny. Pacienti budou hodnoceni příslušnými zkoušejícími na týdenní bázi během radiační terapie a všechny toxicity budou dokumentovány podle CTCAE V4.0.

Všichni pacienti podstoupí brachyterapii založenou na obraze. Budou dodržovány standardní pokyny pro podávání zpráv nebo předepisování.

Translační výzkumné studie

Před použitím nelfinaviru a po EBRT v den 1. ICRT se odebere 5 ml vzorku krve a biopsie nádoru. Fosforylovaný Akt a celkový Akt budou stanoveny pomocí metody průtokové cytometrie/western blot jako markeru penetrace léčiva do nádoru. Hladina fosforylovaného Akt bude korelovat s odpovědí nádoru měřenou pomocí PET/CT & MRI (změny v SUV max měřené pomocí PET a změny perfuze v nádoru měřené pomocí CT skenu a snížení nádoru v MRI). Hladiny Akt budou měřeny u prvních 60 pacientů (30 kohort pacientů v každém rameni) jak v lymfocytech, tak v nádorové tkáni.

Multifunkční PET a MRI budou provedeny u prvních 30 pacientů z každého ramene, aby se získal přehled o změnách SUV max nádoru a hypoxii po léčbě nelfinavirem.

Tato studie představuje jedinečnou příležitost otestovat různé hypotézy v kontextu budoucího translačního výzkumu, a proto budou vzorky biopsie nádoru uloženy v laboratoři klinické biologie v ACTREC pro budoucí studie biomarkerů. K testování různých hypotéz budeme vyžadovat zmrazené tkáně před a po léčbě. V tomto případě bude každý pacient sám kontrolovat. Proto během první biopsie ponecháme část zmrazeného materiálu v kapalném dusíku.

Farmakokinetické studie

Populační farmakokinetika nelfinaviru bude studována ve skupině pacientů užívajících nelfinavir. K tomu bude dodržena strategie řídkého vzorkování. Jednotka epidemiologie a klinických studií vygeneruje náhodnou seskupovací tabulku a pacient bude přidělen do jedné ze skupin pro farmakokinetické odběry vzorků. Pacienti budou zařazeni do jedné z pěti skupin postupně. Od každého pacienta budou odebrány čtyři vzorky krve 7-10 dní po zahájení léčby nelfinavirem. Načasování odběru krve by bylo založeno na skupině, ve které je pacient. Časové body odběru vzorků jsou zvoleny tak, aby pokryly interval podávání léčiva. Kromě toho bude před podáním poslední dávky cisplatiny odebrán ještě jeden vzorek krve.