Radiosensibiliserende virkning af Nelfinavir i lokalt avanceret karcinom i livmoderhalsen (NELCER)

Forsøget er et enkelt center åbent randomiseret, ublindet fase-III-studie for at evaluere effektiviteten af ​​et forsøgslægemiddel (Nelfinavir) i kombination med standardterapi bestående af ugentlig cisplatin og bækken-EBRT i en kohorte af patienter diagnosticeret med FIGO 2018 stadium III-carcinom cervix.

Patientregistrering / randomiseringsprocedure

348 patienter vil blive opsamlet fra Gynaec Oncology Service i Tata Memorial Centre, Mumbai. En studiekoordinator på TMC vil koordinere optjenings- og studieforløbet og sikre hurtig optjening og ordentlig dokumentation. Berettigelse vil blive kontrolleret baseret på udvælgelseskriterierne, og skriftligt informeret samtykke vil blive indhentet før randomisering. Patienterne vil få passende tid til at beslutte sig for deltagelse. Randomisering vil være baseret på et diagram udarbejdet ved hjælp af software ved hjælp af en tilfældig sorteringsalgoritme. En screeningslog vil blive vedligeholdt og indeholde oplysninger om alle screenede patienter.

Der er to studiearme. I den eksperimentelle arm (Nelfinavir-armen) vil 174 patienter blive akkumuleret og i kontrolarmen (standardarmen) vil 174 patienter blive akkumuleret.

Hvis patienten randomiseres til standardarm, vil patienten samtidig modtage kemoradiation og brachyterapi. Hvis patienten er randomiseret til nelfinavir-armen, vil nelfinavir blive startet med en dosis på 1250 mg to gange dagligt 5-7 dage før standardbehandling (kemoradiation og brachyterapi)

Terapeutiske regimer

Cisplatin

Cisplatin vil blive administreret på en ugentlig basis med en dosis på 40 mg/m2 ved IV-infusion over en periode på 1 time 2-4 timer før start af EBRT. Patienten vil blive præmedicineret med I.V Ondansetron for at forhindre opkastning. Før kemoterapi og efter kemoterapi vil patienten blive administreret IV væsker for effektiv renal clearance af cisplatin.

Nelfinavir

Nelfinavir vil blive indtaget oralt med mad, fordi biotilgængeligheden øges under påvirkning af mad. Behandlingen starter 5-7 dage før start af kemostråling og vil fortsætte i varigheden af ​​ekstern strålebehandling (ingen Nelfinavir i weekender eller strålepauser). Vi vil bruge en dosis på 1250mg BID sammen med ugentlig cisplatin, 40mg/m2. Alle patienter vil gennemgå blodsukkerevaluering, EKG og lipidprofil ved baseline, behandlingsafslutning og ved 6 måneders opfølgning. Blodsukker vil også blive overvåget hver anden uge under kemoradiation.

Administration af bækken EBRT og brachyterapi

Alle patienter vil gennemgå baseline MR af abdomen og bækkenet (T2+ T1 med og uden kontrast+ diffusion og perfusion MR). Ekstra sekvenserhvervelse som en del af forskning (såsom BOLD MRI vil kun blive udført på 60 patienter (30 i hver arm). Da MR vil blive brugt til responsvurdering og brachyterapiplanlægning, vil der udover aksiale billeder blive taget saggitale og koronale billeder ved hver undersøgelse. Pelvic EBRT vil blive leveret ved standard 4 felt teknik ved brug af 6MV/15 MV fotonstråler. Før levering af stråling vil patienter blive simuleret af CT-simulator for at planlægge strålearrangementerne. Den samlede dosis af bækken EBRT vil være 45- 50Gy/23-25 ​​#/5 uger, og involverede noder vil modtage en samlet EBRT-dosis på 55 - 60Gy. Den ordinerede dosis vil blive specificeret i overensstemmelse med ICRU 50 retningslinjer. Alle patienter vil blive behandlet med 3D konform ekstern stråling med målafgrænsning og flerbladskollimatorbladformning. Biopsier vil blive udført på to forskellige tidspunkter. En før behandlingsstart og en anden før sidste dosis af samtidig cisplatin. Patienterne vil blive evalueret af de berørte efterforskere på en ugentlig basis under strålebehandling, og alle toksiciteter vil blive dokumenteret i henhold til CTCAE V4.0.

Alle patienter vil gennemgå billedbaseret brachyterapi. Standard retningslinjer for indberetning eller ordination vil blive fulgt.

Translationelle forskningsstudier

Fem ml blodprøve og tumorbiopsier vil blive taget før brug af nelfinavir og efter EBRT på dagen for 1. ICRT. Fosforyleret Akt og total Akt vil blive bestemt ved hjælp af flowcytometri/western blot metode, som en markør for indtrængning af lægemidlet i tumoren. Niveauet af phosphoryleret Akt vil være korreleret med tumorrespons som målt ved PET/CT & MRI (ændringer i SUV max målt ved PET og perfusionsændringer i tumoren målt ved CT-scanning og tumorreduktion i MRI). Akt-niveauer vil blive målt i de første 60 patienter (30 patientkohorter i hver arm) både i lymfocytterne og i tumorvævet.

Multifunktionel PET og MRI vil blive udført i de første 30 patienter i hver arm for at få indsigt i ændringer i tumor SUV max og hypoxi efter behandling med nelfinavir.

Dette forsøg repræsenterer en unik mulighed for at teste forskellige hypoteser i forbindelse med fremtidig translationel forskning, og derfor vil tumorbiopsiprøver blive opbevaret i det kliniske biologilaboratorium på ACTREC til fremtidige biomarkørundersøgelser. For at teste forskellige hypoteser vil vi kræve frosset væv før og efter behandling. I dette tilfælde vil hver patient være sin egen kontrol. Derfor vil vi i løbet af den første biopsi opbevare noget frosset materiale i flydende nitrogen.

Farmakokinetiske undersøgelser

Populationsfarmakokinetik af nelfinavir vil blive undersøgt i gruppen af ​​patienter, der får Nelfinavir. Til dette vil sparsom prøveudtagningsstrategi blive fulgt. En tilfældig grupperingstabel vil blive genereret af enheden for epidemiologi og kliniske forsøg, og patienten vil blive tildelt en af ​​grupperne til farmakokinetisk prøveudtagning. Patienterne vil blive inddelt i en af ​​de fem grupper sekventielt. Fire blodprøver vil blive indsamlet fra hver patient 7-10 dage efter starten af ​​Nelfinavir. Timing af blodprøve vil være baseret på den gruppe, som patienten er i. Prøveudtagningstidspunkterne er valgt således, at de dækker intervallet for lægemiddeladministration. Derudover vil der blive udtaget en blodprøve mere før den sidste dosis af administration af Cisplatin.