Działanie radiouczulające nelfinawiru w miejscowo zaawansowanym raku szyjki macicy (NELCER)

Badanie jest jednoośrodkowym, otwartym, randomizowanym, niezaślepionym badaniem fazy III, mającym na celu ocenę skuteczności badanego leku (Nelfinawir) w skojarzeniu ze standardową terapią składającą się z cotygodniowej cisplatyny i EBRT miednicy w kohorcie pacjentek, u których zdiagnozowano FIGO 2018 w stadium III raka szyjki macicy.

Procedura rejestracji/randomizacji pacjentów

348 pacjentów zostanie pozyskanych z Gynaec Oncology Service w Tata Memorial Centre w Mumbaju. Koordynator studiów w TMC koordynuje proces naliczania i studiowania oraz zapewnia szybkie naliczanie i odpowiednią dokumentację. Kwalifikowalność zostanie sprawdzona na podstawie kryteriów wyboru, a przed randomizacją zostanie uzyskana pisemna świadoma zgoda. Pacjenci otrzymają odpowiedni czas na podjęcie decyzji o udziale. Randomizacja będzie oparta na wykresie przygotowanym za pomocą oprogramowania wykorzystującego algorytm sortowania losowego. Dziennik badań przesiewowych będzie prowadzony i będzie zawierał szczegółowe informacje na temat wszystkich pacjentów poddanych badaniu przesiewowemu.

Istnieją dwa ramiona badawcze. W ramieniu eksperymentalnym (ramię nelfinawiru) zgromadzonych zostanie 174 pacjentów, aw ramieniu kontrolnym (ramię standardowe) zostanie zgromadzonych 174 pacjentów.

Jeśli pacjent zostanie losowo przydzielony do standardowego ramienia, pacjent otrzyma jednoczesną chemioradioterapię i brachyterapię. Jeśli pacjent zostanie losowo przydzielony do ramienia nelfinawiru, nelfinawir zostanie rozpoczęty w dawce 1250 mg dwa razy na dobę na 5-7 dni przed standardowym leczeniem (chemoradioterapią i brachyterapią)

Schematy terapeutyczne

Cisplatyna

Cisplatyna będzie podawana raz w tygodniu w dawce 40 mg/m2 we wlewie dożylnym trwającym 1 godzinę 2-4 godziny przed rozpoczęciem EBRT. Pacjent otrzyma premedykację ondansetronem dożylnym w celu zapobieżenia wymiotom. Przed chemioterapią i po chemioterapii pacjentowi będą podawane dożylnie płyny w celu skutecznego klirensu nerkowego cisplatyny.

Nelfinawir

Nelfinawir będzie przyjmowany doustnie z pokarmem, ponieważ biodostępność zwiększa się pod wpływem pokarmu. Leczenie rozpocznie się 5-7 dni przed rozpoczęciem chemioterapii i będzie kontynuowane przez cały czas trwania radioterapii wiązką zewnętrzną (brak nelfinawiru w weekendy lub przerwy w radioterapii). Będziemy stosować dawkę 1250mg BID razem z cotygodniową cisplatyną, 40mg/m2. Wszyscy pacjenci zostaną poddani badaniu poziomu cukru we krwi, EKG i profilowi ​​lipidowemu na początku leczenia, po zakończeniu leczenia i po 6 miesiącach obserwacji. Poziom cukru we krwi będzie również monitorowany co 2 tygodnie podczas chemioradioterapii.

Podawanie miednicy EBRT i brachyterapii

Wszyscy pacjenci zostaną poddani wyjściowemu badaniu MRI jamy brzusznej i miednicy (T2+ T1 z kontrastem i bez kontrastu oraz MRI dyfuzji i perfuzji). Akwizycja dodatkowej sekwencji w ramach badań (podobnie jak BOLD MRI zostanie przeprowadzona tylko na 60 pacjentach (po 30 w każdym ramieniu). Ponieważ MRI będzie wykorzystywane do oceny odpowiedzi i planowania brachyterapii, oprócz obrazów osiowych, podczas każdego badania będą uzyskiwane obrazy strzałkowe i czołowe. EBRT miednicy zostanie przeprowadzona standardową techniką 4-polową z wykorzystaniem wiązek fotonowych 6MV/15MV. Przed podaniem promieniowania pacjenci będą symulowani przez symulator CT w celu zaplanowania ułożenia wiązki. Całkowita dawka EBRT miednicy wyniesie 45-50Gy/23-25 ​​#/5 tygodni, a zajęte węzły otrzymają całkowitą dawkę EBRT 55-60Gy. Przepisana dawka zostanie określona zgodnie z wytycznymi ICRU 50. Wszyscy pacjenci będą leczeni konformalnym promieniowaniem zewnętrznym 3D z wytyczeniem celu i kształtowaniem liści kolimatorem wielolistkowym. Biopsje będą wykonywane w dwóch różnych punktach czasowych. Jeden przed rozpoczęciem leczenia, a drugi przed podaniem ostatniej dawki cisplatyny. Pacjenci będą oceniani przez odpowiednich badaczy co tydzień podczas radioterapii, a wszystkie toksyczności będą dokumentowane zgodnie z CTCAE V4.0.

Wszyscy pacjenci zostaną poddani brachyterapii obrazowej. Przestrzegane będą standardowe wytyczne dotyczące zgłaszania lub przepisywania.

Badania translacyjne

Przed zastosowaniem nelfinawiru i po EBRT w dniu 1. ICRT zostanie pobrana próbka krwi i biopsja guza o objętości 5 ml. Fosforylowane Akt i całkowite Akt zostaną oznaczone metodą cytometrii przepływowej/western blot, jako marker penetracji leku do guza. Poziom fosforylowanej Akt będzie skorelowany z odpowiedzią nowotworu, jak zmierzono za pomocą PET/CT i MRI (zmiany w SUV max, jak zmierzono za pomocą PET i zmiany perfuzji w guzie, jak zmierzono za pomocą tomografii komputerowej i zmniejszenia guza w MRI). Poziomy Akt będą mierzone u pierwszych 60 pacjentów (30 kohort pacjentów w każdym ramieniu) zarówno w limfocytach, jak iw tkance guza.

Wielofunkcyjne PET i MRI zostaną wykonane u pierwszych 30 pacjentów z każdego ramienia, aby uzyskać wgląd w zmiany w SUV max guza i niedotlenieniu po leczeniu nelfinawirem.

Ta próba stanowi wyjątkową okazję do przetestowania różnych hipotez w kontekście przyszłych badań translacyjnych, dlatego próbki biopsji guza będą przechowywane w laboratorium biologii klinicznej w ACTREC do przyszłych badań biomarkerów. Aby przetestować różne hipotezy, będziemy potrzebować zamrożonych tkanek przed i po zabiegu. W takim przypadku każdy pacjent będzie swoją własną kontrolą. Dlatego na czas pierwszej biopsji część zamrożonego materiału będziemy trzymać w ciekłym azocie.

Badania farmakokinetyczne

Farmakokinetyka populacyjna nelfinawiru będzie badana w grupie pacjentów otrzymujących nelfinawir. W tym celu stosowana będzie strategia rzadkiego pobierania próbek. Zakład epidemiologii i badań klinicznych utworzy tabelę losowego grupowania, a pacjent zostanie przydzielony do jednej z grup w celu pobrania próbek farmakokinetycznych. Pacjenci będą kolejno przydzielani do jednej z pięciu grup. Od każdego pacjenta zostaną pobrane cztery próbki krwi 7-10 dni po rozpoczęciu leczenia nelfinawirem. Czas pobrania próbki krwi byłby oparty na grupie, w której znajduje się pacjent. Punkty czasowe pobierania próbek są tak dobrane, aby obejmowały odstępy między podawaniem leku. Dodatkowo przed podaniem ostatniej dawki Cisplatyny zostanie pobrana jeszcze jedna próbka krwi.