Studie nelfinaviru a temsirolimu u pacientů s pokročilými rakovinami (I-NET)

V posledním desetiletí se charakterizace lidských nádorů na molekulární úrovni výrazně zlepšila. To vedlo k vývoji cílených léčiv, která inhibují specifické molekuly a dráhy zapojené do onkogeneze. Jednou z klíčových drah, která je u rakoviny dysregulována, je dráha fosfatidylinositol 3'-kinázy (PI3K)/Akt/mTOR. Tato cesta je důležitá pro buněčný růst a přežití. U většiny typů rakoviny je tato dráha nadměrně aktivovaná, což vede k proliferaci a přežití maligních buněk. Inhibice této dráhy má proto velký terapeutický potenciál.

Jak temsirolimus, tak nelfinavir jsou látky s inhibiční aktivitou na PI3K/Akt/mTOR. Hlavním aktivním metabolitem temsirolimu je sirolimus, který snižuje aktivitu mTOR. Inhibice aktivity mTOR vede k zástavě buněčného cyklu fáze G1 a následné inhibici růstu nádoru. Dalším účinkem je downregulace růstového faktoru a inhibice angiogeneze. Navíc inhibice mTOR může uplatnit svůj protinádorový účinek indukcí apoptózy.

Ačkoli inhibitory mTOR prokázaly klinickou aktivitu u typů nádorů, jako je lymfom z plášťových buněk, karcinom endometria a neuroendokrinní nádory, většina malignit je rezistentní díky aktivaci zpětné vazby PI3 kinázy. Data ze současnosti naznačují, že tento mechanismus úniku z nádoru může být překonán duální inhibicí mTOR a PI3 kinázy.

Nelfinavir je dobře známý inhibitor lidské imunodeficitní proteázy s inhibiční aktivitou PI3kinázy prostřednictvím inhibice Akt, downstream od kaskády PI3kinázy. Nelfinavir je schopen inhibovat Akt v koncentracích, kterých je u pacientů s HIV dosaženo při standardních antivirových dávkách. Nelfinavir je proto vhodný a obecně dobře tolerovaný přípravek, který se má použít v kombinaci s temsirolimem k překonání rezistence inhibice mTOR.

Současná inhibice mTOR/PI3 kinázové dráhy temsirolimem a nelfinavirem je slibnou strategií léčby rakoviny.