Porovnání perorální a subkutánní cesty podávání metotrexátu u středně těžké až těžké psoriázy

Úvod:

Metotrexát je jedním z nejstarších a nejčastěji používaných systémových léků pro léčbu psoriázy.[1] I s příchodem dalších léčebných modalit, jako jsou systémové retinoidy a biologická léčiva, zůstává methotrexát oblíbenou modalitou pro léčbu psoriázy díky své nákladové efektivitě, snadnému podávání a větším zkušenostem mezi praktiky ohledně jeho použití.[2] Navzdory dlouhodobým zkušenostem s používáním methotrexátu u psoriázy stále chybí spolehlivé důkazy a konsenzus ohledně ideálního dávkovacího schématu a způsobu podání.[3] Bylo zjištěno, že perorální podání methotrexátu má nepředvídatelnou a nelineární biologickou dostupnost, zejména při dávkách vyšších než 15 mg/kg.[4] Subkutánní podání methotrexátu je na druhé straně spojeno s lepší a lineárnější biologickou dostupností při vyšších dávkách.4 Je také známo, že metotrexát podávaný subkutánně má lepší snášenlivost a menší gastrointestinální vedlejší účinky ve srovnání s perorálním podáním. [5] Nedávno provedená studie METOP, což byla randomizovaná kontrolovaná studie porovnávající subkutánní způsob podávání methotrexátu a placeba v kontrole středně těžké až těžké ložiskové psoriázy, dospěla k závěru, že subkutánní methotrexát je účinnou a bezpečnou modalitou léčby psoriázy. Studie také naznačila, že rychlost a délka odezvy při subkutánním podání methotrexátu může být lepší než při perorálním podání.[6] Nedávná retrospektivní studie rovněž dospěla k závěru, že subkutánní podání methotrexátu je účinnou modalitou léčby u pacientů s psoriázou, u kterých selhal perorální methotrexát.[7] Tato studie bude první randomizovanou kontrolovanou studií porovnávající perorální versus subkutánní způsob podávání methotrexátu z hlediska jeho účinnosti při clearance psoriázy a profilu vedlejších účinků. Studie pomůže objasnit dilema klinických lékařů ohledně ideální cesty podání methotrexátu u psoriázy. Dále posílí důkazy týkající se nežádoucích účinků a snášenlivosti subkutánní cesty podání methotrexátu.

Metodologie:

Cíl studie: Porovnat účinnost a bezpečnostní profil perorálního a subkutánního podání methotrexátu u pacientů se středně těžkou až těžkou psoriázou.

Tato studie bude zaměřena na léčbu jednoduché zaslepené randomizované kontrolované studie. Účastníky budou pacienti se středně těžkou až těžkou psoriázou splňující kritéria pro zařazení a vyloučení. Na začátku studie budou náhodně rozděleni do dvou léčebných ramen. Účastníci v jedné léčebné větvi budou dostávat metotrexát orální cestou, zatímco účastníci druhé léčebné větve dostanou methotrexát subkutánní cestou. Výchozí PASI, procento postižení tělesného povrchu (BSA) a DLQI budou vypočteny pro každého pacienta na začátku studie. Jakákoli systémová léčba bude ukončena na dobu nejméně 5násobku jejich poločasu před zahájením léčby methotrexátem u každého pacienta. Účastníci první léčebné větve dostanou 0,3 mg/kg (až do maxima 25 mg/týden) týdně perorálně methotrexát po dobu 12 týdnů nebo dosažení PASI 90, podle toho, co nastane dříve, zatímco pacienti ve druhé léčebné větvi budou dostávat subkutánně methotrexát v dávce 0,3 mg/kg/týden po stejnou dobu. Účastníci budou v pravidelných intervalech sledováni a přiměřeně sledováni na hematologické, hepatotoxické a jiné nežádoucí účinky jak klinicky, tak prostřednictvím laboratorních vyšetření podle konsenzuálních pokynů pro methotrexát během období léčby. PASI, postižení tělesného povrchu (BSA) a DLQI budou hodnoceny při každé následné návštěvě a na konci 12. týdne. Léčba bude snižována rychlostí 5 mg/2 týdny a ukončena po 12 týdnech nebo dosažení PASI 90, podle toho, co nastane dříve. Účastníci budou sledováni po dobu 24 týdnů po ukončení léčby methotrexátem, aby bylo pozorováno období bez relapsu.

Sledování nežádoucích účinků:

Účastníci budou sledováni na zdokumentované vedlejší účinky methotrexátu při každé následné návštěvě prostřednictvím historie, klinického vyšetření a laboratorních vyšetření. Závažnost nežádoucích účinků bude zdokumentována a rozhodnutí o pokračování a přerušení léčby bude přijato podle vůle a pokynů účastníka.

Primární cíle

1. Porovnat účinnost perorálního a subkutánního podání methotrexátu u pacientů se středně těžkou až těžkou psoriázou.
2. Porovnat bezpečnostní profil perorálního a subkutánního methotrexátu.

Sekundární cíle

1. Srovnání mezi pacienty obou léčebných ramen s ohledem na dobu dosažení PASI 90 nebo PASI 100
2. Srovnání mezi pacienty obou léčebných ramen v procentech pacientů, kteří dosáhnou PASI 90 do konce 12. týdne léčby.
3. Srovnání zlepšení DLQI mezi pacienty obou léčebných ramen.
4. Srovnání období bez relapsu po ukončení léčby.

Harmonogram projektu:

Screening a nábor pacientů: únor 2018 až únor 2019, léčba a sledování pacientů: březen 2018 až srpen 2018, sestavení dat: září 2019, statistická analýza a rukopis: říjen 2019.

Velikost vzorku a statistická analýza:

Do studie bude přijato celkem 100 účastníků s 50 účastníky v každé léčebné větvi. Nezávislý -vzorkový t-test bude použit k porovnání skupinových průměrů v procentuálním snížení PASI a procenta pacientů, u kterých se projeví nežádoucí účinky. Pro kvalitativní proměnné bude použit chí-kvadrát test. Hodnota P menší než 0,05 bude považována za významnou.

Etické odůvodnění:

Před náborem v obou fázích studie bude od každého účastníka získán informovaný souhlas. Účastníkům budou vysvětleny obě větve studie. Účastníci budou mít právo odstoupit bez udání důvodů. Jejich odmítnutí zúčastnit se studie nijak neovlivní jejich budoucí navazování na instituci.

Methotrexát je nejběžněji používaným systémovým lékem jak ve své perorální, tak i subkutánní formě na psoriatické klinice pracoviště zkoušejícího a celkové zkušenosti naznačují, že se jedná o účinný a bezpečný lék. Monitorování účastníků bude prováděno podle standardních obecných pokynů pro methotrexát a léčba bude zastavena, pokud se vyvinou závažné nebo netolerovatelné nežádoucí účinky.

Výzkumníci také shromáždili dostatečné zkušenosti týkající se účinnosti a bezpečnosti subkutánního podání methotrexátu, zejména u pacientů, kteří mají problémy s kompliancí nebo u kterých selhala perorální cesta nebo se u nich vyvinuly netolerovatelné gastrointestinální nežádoucí účinky.

Tato studie bude první randomizovanou kontrolovanou studií porovnávající perorální versus subkutánní způsob podávání methotrexátu z hlediska jeho účinnosti při clearance psoriázy a profilu vedlejších účinků. Tato studie pomůže objasnit dilema klinických lékařů ohledně ideální cesty podání metotrexátu u psoriázy s ohledem na účinnost a snášenlivost. Subkutánní způsob podávání methotrexátu, pokud se zjistí, že má lepší účinnost a snášenlivost, lze nejprve vyzkoušet u pacientů, kteří selhávají nebo netolerují perorální methotrexát, před přechodem na jiné modality, jako jsou retinoidy a biologická léčiva. Subkutánní metotrexát, který je levnější než biologická léčiva a retinoidy, také sníží finanční zátěž pacientů s psoriázou. Nákladová efektivita subkutánního methotrexátu bude hlavní výhodou pro rozvojové země, jako je Indie, kde si většina pacientů nemůže dovolit retinoidy nebo biologická léčiva. Snadné podávání, dostupnost a dostupnost subkutánního methotrexátu je také lepší než způsoby, jako je biologická léčba a fototerapie v rozvojových zemích, zejména v odlehlých oblastech.