Porównanie doustnej i podskórnej drogi podania metotreksatu w łuszczycy umiarkowanej do ciężkiej

Wstęp:

Metotreksat jest jednym z najstarszych i najczęściej stosowanych leków ogólnoustrojowych w leczeniu łuszczycy.[1] Nawet po pojawieniu się innych metod leczenia, takich jak ogólnoustrojowe retinoidy i leki biologiczne, metotreksat pozostaje popularną metodą leczenia łuszczycy ze względu na jego opłacalność, łatwość podawania i większe doświadczenie wśród lekarzy w zakresie jego stosowania.[2] Pomimo wieloletniego doświadczenia w stosowaniu metotreksatu w łuszczycy wciąż brakuje solidnych dowodów i konsensusu co do idealnego schematu dawkowania i drogi podawania.[3] Stwierdzono, że droga doustna metotreksatu ma nieprzewidywalną i nieliniową biodostępność, zwłaszcza w dawkach większych niż 15 mg/kg.[4] Z drugiej strony podskórna droga metotreksatu wiąże się z lepszą i bardziej liniową biodostępnością przy wyższych dawkach.4 Wiadomo również, że metotreksat podawany podskórnie jest lepiej tolerowany i ma mniejsze skutki uboczne ze strony przewodu pokarmowego w porównaniu z podawaniem doustnym. [5] Niedawno przeprowadzone badanie METOP, które było randomizowanym badaniem kontrolowanym porównującym podskórną drogę podawania metotreksatu i placebo w kontroli umiarkowanej do ciężkiej łuszczycy plackowatej, wykazało, że podskórny metotreksat jest skuteczną i bezpieczną metodą leczenia łuszczycy. Badanie sugeruje również, że tempo i czas trwania odpowiedzi po podaniu podskórnym metotreksatu może być lepsze niż po podaniu doustnym.[6] Niedawne badanie retrospektywne wykazało również, że podskórna droga metotreksatu jest skuteczną metodą leczenia u pacjentów z łuszczycą, u których nie powiodło się stosowanie doustnego metotreksatu.[7] To badanie będzie pierwszym randomizowanym kontrolowanym badaniem porównującym doustną i podskórną drogę podania metotreksatu pod względem jego skuteczności w eliminowaniu łuszczycy i profilu działań niepożądanych. Badanie pomoże w wyjaśnieniu dylematu klinicystów dotyczącego idealnej drogi podania metotreksatu w łuszczycy. Wzmocni to również dowody dotyczące działań niepożądanych i tolerancji podskórnej drogi podawania metotreksatu.

Metodologia:

Cel pracy: Porównanie skuteczności i profilu bezpieczeństwa doustnej i podskórnej drogi podania metotreksatu u pacjentów z łuszczycą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego.

To badanie będzie miało na celu leczenie randomizowanej kontrolowanej próby z pojedynczą ślepą próbą. Uczestnikami będą pacjenci z łuszczycą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, spełniający kryteria włączenia i wyłączenia. Zostaną one losowo przydzielone do dwóch ramion leczenia na początku badania. Uczestnicy w jednym ramieniu leczenia otrzymają metotreksat drogą doustną, podczas gdy uczestnicy w drugim ramieniu leczenia otrzymają metotreksat drogą podskórną. Wyjściowy wskaźnik PASI, procent zajęcia powierzchni ciała (BSA) i DLQI zostaną obliczone dla każdego pacjenta na początku badania. Każde leczenie ogólnoustrojowe zostanie przerwane na okres co najmniej 5-krotności okresu półtrwania przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem u każdego pacjenta. Uczestnicy pierwszego ramienia leczenia będą otrzymywać metotreksat doustnie w dawce 0,3 mg/kg (maksymalnie 25 mg/tydzień) przez 12 tygodni lub osiągnąć PASI 90, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, podczas gdy pacjenci w drugim ramieniu leczenia otrzymają podskórnie metotreksat w dawce 0,3 mg/kg/tydzień przez ten sam okres. Uczestnicy będą obserwowani w regularnych odstępach czasu i odpowiednio monitorowani pod kątem hematologicznych, hepatotoksycznych i innych działań niepożądanych, zarówno klinicznie, jak i poprzez badania laboratoryjne zgodnie z wytycznymi konsensusu dotyczącymi metotreksatu w okresie leczenia. PASI, zaangażowanie powierzchni ciała (BSA) i DLQI będą oceniane podczas każdej wizyty kontrolnej i pod koniec 12 tygodni. Leczenie będzie stopniowo zmniejszane w dawce 5 mg/2 tygodnie i przerywane po 12 tygodniach lub osiągnięciu PASI 90, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Uczestnicy będą obserwowani przez okres 24 tygodni po odstawieniu metotreksatu, aby zaobserwować okres wolny od nawrotów.

Monitorowanie działań niepożądanych:

Uczestnicy będą monitorowani pod kątem udokumentowanych skutków ubocznych metotreksatu podczas każdej wizyty kontrolnej poprzez wywiad, badanie kliniczne i badania laboratoryjne. Nasilenie działań niepożądanych zostanie udokumentowane, a decyzja dotycząca kontynuacji i przerwania leczenia zostanie podjęta zgodnie z wolą i wytycznymi uczestnika.

Główne cele

1. Porównanie skuteczności doustnej i podskórnej drogi podania metotreksatu u pacjentów z łuszczycą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego.
2. Porównanie profilu bezpieczeństwa metotreksatu podawanego doustnie i podskórnie.

Cele drugorzędne

1. Porównanie pacjentów z obu ramion leczenia pod względem czasu do osiągnięcia PASI 90 lub PASI 100
2. Porównanie pacjentów z obu grup leczenia w zakresie odsetka pacjentów, którzy osiągnęli PASI 90 do końca 12. tygodnia leczenia.
3. Porównanie poprawy DLQI pomiędzy pacjentami z obu ramion leczenia.
4. Porównanie okresu wolnego od nawrotu choroby po zaprzestaniu leczenia.

Harmonogram projektu:

Badanie przesiewowe i rekrutacja pacjentów: luty 2018 r. – luty 2019 r. Leczenie i obserwacja pacjentów: marzec 2018 r. – sierpień 2018 r. Kompilacja danych: wrzesień 2019 r. Analiza statystyczna i manuskrypt: październik 2019 r.

Wielkość próby i analiza statystyczna:

Do badania zostanie zrekrutowanych łącznie 100 uczestników, po 50 uczestników w każdym ramieniu leczenia. Test t dla niezależnej próby zostanie wykorzystany do porównania średnich grupowych w procentowym spadku PASI i odsetku pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane. W przypadku zmiennych jakościowych zastosowany zostanie test chi-kwadrat. Wartość P mniejsza niż 0,05 zostanie uznana za znaczącą.

Uzasadnienie etyczne:

Świadoma zgoda zostanie uzyskana od każdego uczestnika przed rekrutacją na oba etapy studiów. Uczestnicy zostaną wyjaśnieni w odniesieniu do obu ramion badania. Uczestnik będzie miał prawo do rezygnacji bez podania przyczyn. Ich odmowa udziału w badaniu nie wpłynie w żaden sposób na ich przyszłe kontakty z instytucją.

Metotreksat jest najczęściej stosowanym lekiem ogólnoustrojowym zarówno w postaci doustnej, jak i podskórnej w poradni leczenia łuszczycy ośrodka badawczego, a ogólne doświadczenie sugeruje, że jest to lek skuteczny i bezpieczny. Monitorowanie uczestników będzie prowadzone zgodnie ze standardowymi wytycznymi konsensusu dotyczącymi metotreksatu, a leczenie zostanie przerwane w przypadku wystąpienia poważnych lub nie do zniesienia działań niepożądanych.

Badacze zgromadzili również wystarczające doświadczenie dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa podskórnej drogi podania metotreksatu, zwłaszcza u pacjentów, którzy mają problemy ze stosowaniem się do zaleceń lub u których droga doustna okazała się nieskuteczna lub u których wystąpiły nietolerowane działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego.

To badanie będzie pierwszym randomizowanym kontrolowanym badaniem porównującym doustną i podskórną drogę podania metotreksatu pod względem jego skuteczności w eliminowaniu łuszczycy i profilu działań niepożądanych. Niniejsze badanie pomoże wyjaśnić dylemat klinicystów dotyczący idealnej drogi podania metotreksatu w łuszczycy pod względem skuteczności i tolerancji. Podskórna droga podania metotreksatu, jeśli okaże się, że ma lepszą skuteczność i tolerancję, może być wypróbowana w pierwszej kolejności u pacjentów, którzy zawodzą lub nie tolerują doustnego metotreksatu przed przejściem na inne sposoby, takie jak retinoidy i leki biologiczne. Podskórny metotreksat, który jest tańszy niż leki biologiczne i retinoidy, zmniejszy również obciążenie finansowe pacjentów z łuszczycą. Opłacalność podskórnego podawania metotreksatu będzie główną zaletą dla krajów rozwijających się, takich jak Indie, gdzie większości pacjentów nie stać na retinoidy lub leki biologiczne. Łatwość podawania, dostępność i dostępność podskórnego metotreksatu jest również lepsza niż modalności, takie jak leki biologiczne i fototerapia w krajach rozwijających się, zwłaszcza na obszarach oddalonych.