Sammenligning af oral versus subkutan administration af methotrexat ved moderat til svær psoriasis

Introduktion:

Methotrexat er et af de ældste og mest almindeligt anvendte systemiske lægemidler til behandling af psoriasis.[1] Selv med fremkomsten af ​​andre behandlingsmodaliteter som systemiske retinoider og biologiske lægemidler, forbliver methotrexat en populær modalitet til behandling af psoriasis på grund af dets omkostningseffektivitet, lette administration og større erfaring blandt praktiserende læger med hensyn til dets anvendelse.[2] På trods af langvarig erfaring med brugen af ​​methotrexat til psoriasis, mangler der stadig solid evidens og konsensus vedrørende den ideelle doseringsplan og administrationsvej.[3] Oral vej af methotrexat har vist sig at have uforudsigelig og ikke-lineær biotilgængelighed, især ved doser større end 15 mg/kg.[4] Subkutan vej af methotrexat er på den anden side forbundet med bedre og mere lineær biotilgængelighed ved højere doser.4 Methotrexat ad subkutan vej har også været kendt for bedre tolerabilitet og mindre gastrointestinale bivirkninger sammenlignet med oral administration. [5] Det nyligt udførte METOP-studie, som var et randomiseret kontrolleret studie, der sammenlignede subkutan administration af methotrexat og placebo til kontrol af moderat til svær plakpsoriasis, konkluderede, at subkutan methotrexat er en effektiv og sikker behandlingsmetode af psoriasis. Undersøgelsen antydede også, at hastigheden og levetiden af ​​respons ved subkutan administration af methotrexat kan være bedre end set med oral administration.[6] En nylig retrospektiv undersøgelse konkluderede også, at subkutan vej af methotrexat er en effektiv behandlingsmetode hos patienter med psoriasis, som har svigtet oral methotrexat.[7] Dette studie vil være det første randomiserede kontrollerede forsøg, der sammenligner oral versus subkutan administrationsvej af methotrexat med hensyn til dets effektivitet i clearance af psoriasis og bivirkningsprofil. Undersøgelsen vil hjælpe med at afklare klinikeres dilemma med hensyn til den ideelle administrationsvej for methotrexat ved psoriasis. Det vil også yderligere styrke evidensen vedrørende de negative virkninger og tolerabiliteten ved subkutan administration af methotrexat.

Metode:

Formålet med undersøgelsen: At sammenligne effektiviteten og sikkerhedsprofilen af ​​oral versus subkutan administrationsvej for methotrexat hos patienter med moderat til svær psoriasis.

Denne undersøgelse vil være en intention om at behandle enkelt blindet randomiseret kontrolleret forsøg. Deltagerne vil være patienter med moderat til svær psoriasis, der opfylder inklusions- og eksklusionskriterierne. De vil blive tilfældigt allokeret til de to behandlingsarme i begyndelsen af ​​undersøgelsen. Deltagere i den ene behandlingsarm vil modtage methotrexat ad oral vej, mens deltagere i den anden behandlingsarm vil modtage methotrexat ad subkutan vej. Baseline PASI, procentdelen af ​​involvering af kropsoverfladeareal (BSA) og DLQI vil blive beregnet for hver patient ved starten af ​​undersøgelsen. Enhver systemisk behandling vil blive standset i en varighed på mindst 5 gange deres halveringstid før starten af ​​methotrexat hos hver patient. Deltagerne i første behandlingsarm vil modtage 0,3 mg/kg (op til et maksimum på 25 mg/uge) ugentlig oral methotrexat i 12 uger eller opnåelse af PASI 90, alt efter hvad der er tidligere, mens patienterne i anden behandlingsarm vil modtage subkutan methotrexat ved 0,3 mg/kg/uge i samme varighed. Deltagerne vil blive fulgt med jævne mellemrum og monitoreret tilstrækkeligt for hæmatologiske, hepatotoksiske og andre bivirkninger både klinisk og gennem laboratorieundersøgelser i henhold til methotrexat-konsensusretningslinjer i behandlingsperioden. PASI, kropsoverfladeareal (BSA) involvering og DLQI vil blive vurderet ved hvert opfølgningsbesøg og i slutningen af ​​12 uger. Behandlingen nedtrappes med en hastighed på 5 mg/2 uger og stoppes efter 12 uger eller opnåelse af PASI 90, alt efter hvad der er tidligere. Deltagerne vil blive fulgt op i en periode på 24 uger efter ophør med methotrexat for at observere den tilbagefaldsfri periode.

Overvågning af de negative virkninger:

Deltagerne vil blive overvåget for dokumenterede bivirkninger af methotrexat ved hvert opfølgningsbesøg gennem historie, klinisk undersøgelse og laboratorieundersøgelser. Alvoren af ​​bivirkninger vil blive dokumenteret, og beslutning om fortsættelse og afbrydelse af behandlingen vil blive truffet i henhold til deltagerens vilje og retningslinjer.

Primære mål

1. At sammenligne effektiviteten af ​​oral kontra subkutan administrationsvej for methotrexat hos patienter med moderat til svær psoriasis.
2. For at sammenligne sikkerhedsprofilen for oral versus subkutan methotrexat.

Sekundære mål

1. Sammenligning mellem patienter i begge behandlingsarme med hensyn til tid for at opnå PASI 90 eller PASI 100
2. Sammenligning mellem patienter i begge behandlingsarme i procent af patienter, der opnår PASI 90 ved udgangen af ​​uge 12 af behandlingen.
3. Sammenligning af forbedring af DLQI mellem patienter i begge behandlingsarme.
4. Sammenligning af den tilbagefaldsfri periode efter behandlingsophør.

Projekt tidsplan:

Screening og patientrekruttering: februar 2018 til februar 2019, patientbehandling og opfølgning: marts 2018 til august 2018, dataindsamling: september 2019, statistisk analyse og manuskript: oktober 2019.

Prøvestørrelse og statistisk analyse:

I alt 100 deltagere vil blive rekrutteret i undersøgelsen med 50 deltagere i hver behandlingsarm. Uafhængig -sample t-test vil blive brugt til at sammenligne gruppegennemsnit i procentvis fald i PASI og procentdel af patienter, der udvikler bivirkninger. Chi-kvadrattest vil blive brugt til kvalitative variable. P-værdi mindre end 0,05 vil blive betragtet som signifikant.

Etisk begrundelse:

Informeret samtykke vil blive indhentet fra hver deltager forud for rekruttering i begge faser af undersøgelsen. Deltagerne vil blive forklaret om begge dele af undersøgelsen. Deltagerne har ret til at trække sig tilbage uden at skulle begrunde det. Deres afvisning af at deltage i undersøgelsen vil ikke på nogen måde påvirke deres fremtidige opfølgning med institutionen.

Methotrexat er det mest almindeligt anvendte systemiske lægemiddel både i dets orale og subkutane form i psoriasisklinikken på efterforskerens institution, og overordnet erfaring har antydet, at det er et effektivt og sikkert lægemiddel. Overvågning af deltagere vil blive udført ved standard methotrexat-konsensusretningslinjer, og behandlingen vil blive stoppet, hvis der udvikles alvorlige eller utålelige bivirkninger.

Undersøgerne har også indsamlet tilstrækkelig erfaring med hensyn til effektiviteten og sikkerheden af ​​subkutan administration af methotrexat, især hos patienter, som har problemer med compliance, eller som har svigtet oral administration eller udviklet utålelige gastrointestinale bivirkninger.

Dette studie vil være det første randomiserede kontrollerede forsøg, der sammenligner oral versus subkutan administrationsvej af methotrexat med hensyn til dets effektivitet i clearance af psoriasis og bivirkningsprofil. Denne undersøgelse vil hjælpe med at afklare klinikeres dilemma med hensyn til den ideelle administrationsvej for methotrexat ved psoriasis med hensyn til effektivitet og tolerabilitet. Subkutan administrationsvej med methotrexat, hvis det konstateres, at den har bedre effektivitet og tolerabilitet, kan først prøves hos patienter, som fejler eller ikke tolererer oral methotrexat, før de skifter til andre modaliteter som retinoider og biologiske lægemidler. Subkutan methotrexat er billigere end biologiske lægemidler og retinoider, vil også mindske den økonomiske byrde på psoriasispatienter. Omkostningseffektiviteten af ​​subkutan methotrexat vil være en stor fordel for udviklingslande som Indien, hvor de fleste af patienterne ikke har råd til retinoider eller biologiske lægemidler. Den nemme administration, tilgængelighed og tilgængelighed af subkutan methotrexat er også bedre end modaliteter som biologiske lægemidler og fototerapi i udviklingslande, især i fjerntliggende områder.