Metotreksaatin oraalisen ja ihonalaisen antoreitin vertailu kohtalaisen vaikeassa psoriaasissa

Esittely:

Metotreksaatti on yksi vanhimmista ja yleisimmin käytetyistä systeemisistä lääkkeistä psoriaasin hoitoon.[1] Jopa muiden hoitomenetelmien, kuten systeemisten retinoidien ja biologisten lääkkeiden, käyttöönoton myötä metotreksaatti on edelleen suosittu psoriaasin hoitomuoto kustannustehokkuuden, helppokäyttöisyytensä ja lääkäreiden suuremman kokemuksen vuoksi sen käytöstä.[2] Huolimatta pitkäaikaisesta kokemuksesta metotreksaatin käytöstä psoriaasissa, vankkaa näyttöä ja yksimielisyyttä ihanteellisesta annostelusta ja antoreitistä ei ole vieläkään.[3] Suun kautta annetun metotreksaatin biologisen hyötyosuuden on havaittu olevan arvaamaton ja epälineaarinen erityisesti yli 15 mg/kg annoksilla.[4] Toisaalta metotreksaatin ihonalainen reitti liittyy parempaan ja lineaarisempaan biologiseen hyötyosuuteen suuremmilla annoksilla. Metotreksaatin ihonalaisella reitillä on myös tiedetty olevan parempi siedettävyys ja vähemmän maha-suolikanavan sivuvaikutuksia kuin suun kautta. [5] Äskettäin tehdyssä METOP-tutkimuksessa, joka oli satunnaistettu kontrolloitu tutkimus, jossa verrattiin metotreksaatin ja lumelääkkeen ihonalaista antotapaa kohtalaisen tai vaikean läiskäpsoriaasin hallinnassa, pääteltiin, että ihonalainen metotreksaatti on tehokas ja turvallinen psoriaasin hoitomuoto. Tutkimus osoitti myös, että metotreksaattia ihonalaisesti annettaessa vasteen nopeus ja kesto voivat olla parempia kuin suun kautta annettaessa.[6] Äskettäisessä retrospektiivisessä tutkimuksessa todettiin myös, että metotreksaatti ihon alle on tehokas hoitomuoto psoriaasin potilaille, jotka eivät ole saaneet suun kautta otettavaa metotreksaattia.[7] Tämä tutkimus on ensimmäinen satunnaistettu kontrolloitu tutkimus, jossa verrataan metotreksaatin oraalista ja ihonalaista antotapaa sen tehokkuuden suhteen psoriaasin poistamisessa ja sivuvaikutusprofiilissa. Tutkimus auttaa selventämään kliinikoiden dilemmaa, joka koskee ihanteellista metotreksaatin antotapaa psoriaasissa. Se myös vahvistaa entisestään näyttöä metotreksaatin ihonalaisen annon haittavaikutuksista ja siedettävyydestä.

Metodologia:

Tutkimuksen tarkoitus: Vertaa metotreksaatin oraalisen ja ihonalaisen antoreitin tehokkuutta ja turvallisuusprofiilia potilailla, joilla on kohtalainen tai vaikea psoriaasi.

Tämän tutkimuksen tarkoituksena on hoitaa yksittäinen sokkoutettu satunnaistettu kontrolloitu tutkimus. Osallistujat ovat potilaita , joilla on keskivaikea tai vaikea psoriaasi ja jotka täyttävät sisällyttämis - ja poissulkemiskriteerit . Ne jaetaan satunnaisesti kahdelle hoitohaaralle tutkimuksen alussa. Yhden hoitohaaran osallistujat saavat metotreksaattia suun kautta, kun taas toisen hoitohaaran osallistujat saavat metotreksaattia ihon alle. Perustason PASI, kehon pinta-alan osallistumisprosentti (BSA) ja DLQI lasketaan jokaiselle potilaalle tutkimuksen alussa. Kaikki systeemiset hoidot keskeytetään ajaksi, joka on vähintään 5 kertaa niiden puoliintumisaika ennen metotreksaattihoidon aloittamista. Ensimmäisen hoitohaaran osallistujat saavat 0,3 mg/kg (enintään 25 mg/viikko) oraalista metotreksaattia viikoittain 12 viikon ajan tai PASI 90 saavutetaan sen mukaan kumpi on aikaisempi, kun taas toisen hoitohaaran potilaat saavat subkutaanista metotreksaattia 0,3 mg/kg/viikko saman ajan. Osallistujia seurataan säännöllisin väliajoin ja niitä seurataan riittävästi hematologisten, maksatoksisten ja muiden haittavaikutusten varalta sekä kliinisesti että laboratoriotutkimuksin metotreksaatin konsensusohjeiden mukaisesti hoidon aikana. PASI, kehon pinta-alan (BSA) osallistuminen ja DLQI arvioidaan jokaisella seurantakäynnillä ja 12 viikon lopussa. Hoito alennetaan 5 mg/2 viikkoa ja lopetetaan 12 viikon kuluttua tai PASI 90:n saavuttamisen jälkeen sen mukaan, kumpi on aikaisempi. Osallistujia seurataan 24 viikon ajan metotreksaattihoidon lopettamisen jälkeen, jotta voidaan tarkkailla taudin uusiutumista.

Haittavaikutusten seuranta:

Osallistujia seurataan metotreksaatin dokumentoitujen sivuvaikutusten varalta jokaisella seurantakäynnillä historian, kliinisen tutkimuksen ja laboratoriotutkimusten avulla. Haittavaikutusten vakavuus dokumentoidaan ja päätös hoidon jatkamisesta ja keskeyttämisestä tehdään osallistujan tahdon ja ohjeiden mukaisesti.

Ensisijaiset tavoitteet

1. Vertailla metotreksaatin oraalisen ja ihonalaisen antoreitin tehokkuutta potilailla, joilla on kohtalainen tai vaikea psoriaasi.
2. Oraalisen ja ihonalaisen metotreksaatin turvallisuusprofiilin vertaaminen.

Toissijaiset tavoitteet

1. Vertailu molempien hoitoryhmien potilaiden välillä PASI 90:n tai PASI 100:n saavuttamiseen kuluvaan aikaan
2. Vertailu molempien hoitoryhmien potilaiden prosenttiosuudessa potilaista, jotka saavuttavat PASI 90:n hoitoviikon 12 loppuun mennessä.
3. DLQI:n paranemisen vertailu molempien hoitoryhmien potilaiden välillä.
4. Relapsivapaan ajanjakson vertailu hoidon lopettamisen jälkeen.

Projektin aikataulu:

Seulonta ja potilaiden rekrytointi: helmikuu 2018 - helmikuu 2019, potilaiden hoito ja seuranta: maaliskuu 2018 - elokuu 2018, tietojen kokoaminen: syyskuu 2019, tilastoanalyysi ja käsikirjoitus: lokakuu 2019.

Otoskoko ja tilastollinen analyysi:

Yhteensä 100 osallistujaa rekrytoidaan tutkimukseen ja 50 osallistujaa kussakin hoitohaarassa. Riippumattoman näytteen t-testiä käytetään vertaamaan ryhmän keskiarvoja PASI:n prosentuaalisessa laskussa ja haittavaikutusten kehittyneiden potilaiden prosenttiosuudessa. Khi-neliötestiä käytetään kvalitatiivisille muuttujille. P-arvoa alle 0,05 pidetään merkittävänä.

Eettinen perustelu:

Jokaiselta osallistujalta hankitaan tietoinen suostumus ennen rekrytointia molemmissa tutkimuksen vaiheissa. Osallistujille selitetään tutkimuksen molemmista käsistä. Osallistujilla on oikeus vetäytyä ilman syytä. Heidän kieltäytymisensä tutkimukseen osallistumisesta ei vaikuta millään tavalla heidän tulevaan seurantaan laitoksen kanssa.

Metotreksaatti on yleisimmin käytetty systeeminen lääke sekä oraalisessa että ihonalaisessa muodossaan tutkijalaitoksen psoriaasiklinikalla, ja yleinen kokemus on osoittanut, että se on tehokas ja turvallinen lääke. Osallistujia seurataan metotreksaatin tavanomaisten konsensusohjeiden mukaisesti, ja hoito lopetetaan, jos vakavia tai sietämättömiä haittavaikutuksia ilmenee.

Tutkijat ovat myös keränneet riittävästi kokemusta metotreksaatin ihonalaisen annostelun tehosta ja turvallisuudesta erityisesti potilailla, joilla on hoitomyöntymisongelmia tai joiden oraalinen annostelu on epäonnistunut tai joilla on sietämättömiä maha-suolikanavan haittavaikutuksia.

Tämä tutkimus on ensimmäinen satunnaistettu kontrolloitu tutkimus, jossa verrataan metotreksaatin oraalista ja ihonalaista antotapaa sen tehokkuuden suhteen psoriaasin poistamisessa ja sivuvaikutusprofiilissa. Tämä tutkimus auttaa selventämään kliinikoiden dilemmaa, joka koskee ihanteellista metotreksaatin antotapaa psoriaasissa tehokkuuden ja siedettävyyden suhteen. Metotreksaatin ihonalaista antotapaa, jos sen tehokkuus ja siedettävyys todetaan olevan parempi, voidaan kokeilla ensin potilailla, jotka eivät siedä oraalista metotreksaattia, ennen kuin siirrytään muihin hoitomuotoihin, kuten retinoideihin ja biologisiin lääkkeisiin. Ihonalainen metotreksaatti, joka on halvempi kuin biologiset lääkkeet ja retinoidit, vähentää myös psoriaasipotilaiden taloudellista taakkaa. Ihonalaisen metotreksaatin kustannustehokkuus on suuri etu kehitysmaille, kuten Intialle, jossa useimmilla potilailla ei ole varaa retinoideihin tai biologisiin lääkkeisiin. Myös ihonalaisen metotreksaatin anto, saatavuus ja saatavuus ovat kehitysmaissa parempia kuin biologiset lääkkeet ja valohoito, erityisesti syrjäisillä alueilla.