Vergleich der oralen versus subkutanen Gabe von Methotrexat bei mittelschwerer bis schwerer Psoriasis

Einführung:

Methotrexat ist eines der ältesten und am häufigsten verwendeten systemischen Arzneimittel zur Behandlung von Psoriasis.[1] Trotz des Aufkommens anderer Behandlungsmodalitäten wie systemischer Retinoide und Biologika bleibt Methotrexat aufgrund seiner Kosteneffizienz, einfachen Verabreichung und größeren Erfahrung unter Ärzten in Bezug auf seine Anwendung eine beliebte Modalität zur Behandlung von Psoriasis.[2] Trotz langjähriger Erfahrung bei der Anwendung von Methotrexat bei Psoriasis fehlen noch belastbare Beweise und Konsens bezüglich des idealen Dosierungsplans und Verabreichungswegs.[3] Es wurde festgestellt, dass die orale Verabreichung von Methotrexat eine unvorhersehbare und nicht lineare Bioverfügbarkeit aufweist, insbesondere bei Dosen von mehr als 15 mg/kg.[4] Andererseits ist die subkutane Gabe von Methotrexat mit einer besseren und lineareren Bioverfügbarkeit bei höheren Dosen verbunden.4 Es ist auch bekannt, dass Methotrexat bei subkutaner Gabe im Vergleich zur oralen Gabe eine bessere Verträglichkeit und geringere gastrointestinale Nebenwirkungen aufweist. [5] Die kürzlich durchgeführte METOP-Studie, eine randomisierte kontrollierte Studie zum Vergleich der subkutanen Gabe von Methotrexat und Placebo zur Kontrolle von mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, kam zu dem Schluss, dass subkutanes Methotrexat eine wirksame und sichere Methode zur Behandlung von Psoriasis ist. Die Studie legte auch nahe, dass das Tempo und die Dauer des Ansprechens bei der subkutanen Verabreichung von Methotrexat besser sein könnten als bei der oralen Verabreichung.[6] Eine kürzlich durchgeführte retrospektive Studie kam ebenfalls zu dem Schluss, dass die subkutane Gabe von Methotrexat eine wirksame Behandlungsmethode bei Patienten mit Psoriasis ist, bei denen orales Methotrexat versagt hat.[7] Diese Studie wird die erste randomisierte kontrollierte Studie sein, in der die orale mit der subkutanen Verabreichungsart von Methotrexat hinsichtlich seiner Wirksamkeit bei der Beseitigung von Psoriasis und seines Nebenwirkungsprofils verglichen wird. Die Studie wird zur Klärung des Dilemmas von Klinikern hinsichtlich des idealen Verabreichungswegs von Methotrexat bei Psoriasis beitragen. Es wird auch die Beweise für die Nebenwirkungen und die Verträglichkeit der subkutanen Verabreichung von Methotrexat weiter stärken.

Methodik:

Ziel der Studie: Vergleich der Wirksamkeit und des Sicherheitsprofils der oralen gegenüber der subkutanen Verabreichung von Methotrexat bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis.

Bei dieser Studie handelt es sich um eine Intention-to-Treat-Single-Blinded-Randomized-Controlled-Studie. Die Teilnehmer werden Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis sein, die die Ein- und Ausschlusskriterien erfüllen. Sie werden zu Studienbeginn randomisiert den beiden Behandlungsarmen zugeteilt. Die Teilnehmer in einem Behandlungsarm erhalten Methotrexat oral, während die Teilnehmer des zweiten Behandlungsarms Methotrexat subkutan erhalten. Baseline-PASI, Prozentsatz der Körperoberflächenbeteiligung (BSA) und DLQI werden für jeden Patienten zu Beginn der Studie berechnet. Jede systemische Behandlung wird für die Dauer von mindestens dem Fünffachen ihrer Halbwertszeit vor Beginn der Methotrexat-Behandlung bei jedem Patienten unterbrochen. Die Teilnehmer im ersten Behandlungsarm erhalten 0,3 mg/kg (bis maximal 25 mg/Woche) wöchentlich orales Methotrexat für 12 Wochen oder Erreichen von PASI 90, je nachdem, was früher eintritt, während die Patienten im zweiten Behandlungsarm subkutanes Methotrexat bei 0,3 erhalten mg/kg/Woche für die gleiche Dauer. Die Teilnehmer werden in regelmäßigen Abständen nachbeobachtet und während des Behandlungszeitraums sowohl klinisch als auch durch Laboruntersuchungen gemäß den Methotrexat-Konsensrichtlinien angemessen auf hämatologische, hepatotoxische und andere Nebenwirkungen überwacht. PASI, Beteiligung der Körperoberfläche (BSA) und DLQI werden bei jedem Folgebesuch und am Ende von 12 Wochen beurteilt. Die Behandlung wird mit einer Rate von 5 mg/2 Wochen ausgeschlichen und nach 12 Wochen oder Erreichen von PASI 90, je nachdem, was früher eintritt, beendet. Die Teilnehmer werden für einen Zeitraum von 24 Wochen nach dem Absetzen von Methotrexat nachbeobachtet, um die rückfallfreie Phase einzuhalten.

Überwachung der Nebenwirkungen:

Die Teilnehmer werden bei jedem Folgebesuch durch Anamnese, klinische Untersuchung und Laboruntersuchungen auf dokumentierte Nebenwirkungen von Methotrexat überwacht. Die Schwere der Nebenwirkungen wird dokumentiert und die Entscheidung über die Fortsetzung und den Abbruch der Behandlung wird gemäß dem Willen und den Richtlinien des Teilnehmers getroffen.

Hauptziele

1. Es sollte die Wirksamkeit der oralen gegenüber der subkutanen Verabreichung von Methotrexat bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis verglichen werden.
2. Vergleich des Sicherheitsprofils von oralem versus subkutanem Methotrexat.

Sekundäre Ziele

1. Vergleich zwischen Patienten beider Behandlungsarme hinsichtlich der Zeit bis zum Erreichen von PASI 90 bzw. PASI 100
2. Vergleich zwischen Patienten beider Behandlungsarme in Prozent der Patienten, die am Ende der 12. Behandlungswoche einen PASI 90 erreichen.
3. Vergleich der Verbesserung des DLQI zwischen Patienten beider Behandlungsarme.
4. Vergleich der rückfallfreien Zeit nach Beendigung der Behandlung.

Projektablauf:

Screening und Patientenrekrutierung: Februar 2018 bis Februar 2019, Patientenbehandlung und Nachsorge: März 2018 bis August 2018, Datensammlung: September 2019, statistische Analyse und Manuskript: Oktober 2019.

Stichprobengröße und statistische Analyse:

Insgesamt werden 100 Teilnehmer mit 50 Teilnehmern in jedem Behandlungsarm in die Studie rekrutiert. Der t-Test für unabhängige Stichproben wird verwendet, um die Gruppenmittelwerte der prozentualen Abnahme des PASI und des prozentualen Anteils der Patienten, die Nebenwirkungen entwickeln, zu vergleichen. Für qualitative Variablen wird der Chi-Quadrat-Test verwendet. Ein P-Wert von weniger als 0,05 wird als signifikant angesehen.

Ethische Begründung:

Von jedem Teilnehmer wird vor der Rekrutierung in beiden Studienphasen eine informierte Zustimmung eingeholt. Den Teilnehmern werden beide Studienzweige erklärt. Den Teilnehmern steht ein Rücktrittsrecht ohne Angabe von Gründen zu. Ihre Weigerung, an der Studie teilzunehmen, hat keinerlei Einfluss auf ihre künftige Weiterverfolgung mit der Einrichtung.

Methotrexat ist das am häufigsten verwendete systemische Medikament sowohl in seiner oralen als auch in seiner subkutanen Form in der Psoriasis-Klinik der Prüfeinrichtung, und die allgemeine Erfahrung hat gezeigt, dass es ein wirksames und sicheres Medikament ist. Die Überwachung der Teilnehmer erfolgt anhand der Standard-Methotrexat-Konsensrichtlinien, und die Behandlung wird abgebrochen, wenn schwerwiegende oder nicht tolerierbare Nebenwirkungen auftreten.

Die Prüfärzte haben auch ausreichende Erfahrungen in Bezug auf die Wirksamkeit und Sicherheit der subkutanen Gabe von Methotrexat gesammelt, insbesondere bei Patienten mit Compliance-Problemen oder bei denen die orale Gabe fehlgeschlagen ist oder die unerträgliche gastrointestinale Nebenwirkungen entwickelt haben.

Diese Studie wird die erste randomisierte kontrollierte Studie sein, in der die orale mit der subkutanen Verabreichungsart von Methotrexat hinsichtlich seiner Wirksamkeit bei der Beseitigung von Psoriasis und seines Nebenwirkungsprofils verglichen wird. Diese Studie wird dazu beitragen, das Dilemma von Klinikern bezüglich der idealen Art der Verabreichung von Methotrexat bei Psoriasis in Bezug auf Wirksamkeit und Verträglichkeit zu klären. Die subkutane Gabe von Methotrexat kann, wenn sich herausstellt, dass sie eine bessere Wirksamkeit und Verträglichkeit aufweist, zuerst bei Patienten versucht werden, die orales Methotrexat versagen oder nicht vertragen, bevor auf andere Modalitäten wie Retinoide und Biologika umgestellt wird. Subkutanes Methotrexat, das billiger ist als Biologika und Retinoide, wird auch die finanzielle Belastung für Psoriasis-Patienten verringern. Die Kosteneffizienz von subkutanem Methotrexat wird ein großer Vorteil für Entwicklungsländer wie Indien sein, wo sich die meisten Patienten Retinoide oder Biologika nicht leisten können. Die Einfachheit der Verabreichung, Verfügbarkeit und Zugänglichkeit von subkutanem Methotrexat ist auch besser als Modalitäten wie Biologika und Phototherapie in Entwicklungsländern, insbesondere in abgelegenen Gebieten.