Stereotaktická tělesná radiační terapie, tremelimumab a durvalumab při léčbě účastníků s recidivujícími nebo metastatickými rakovinami děložního čípku, vagíny nebo vulvy

Kritéria pro zařazení:

• Písemný informovaný souhlas získaný od subjektu před jakýmikoli postupy souvisejícími s protokolem
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
• Tělesná hmotnost > 30 kg
• Musí mít průměrnou délku života 6 měsíců
• Pacient je schopen a ochoten dodržovat protokol a postupy studie po dobu trvání studie, včetně absolvování léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně následných návštěv
• Histologická diagnóza recidivující nebo metastatické rakoviny děložního čípku, pochvy nebo vulvy nebo neznámé malignity pánve, která s největší pravděpodobností vznikla z těchto míst, jak bylo klinicky stanoveno ošetřujícími lékaři (tj. spinocelulární karcinom nebo adenokarcinom, který je vysoce rizikový [HR] pozitivní na lidský papilomavirus [HPV]+, ale není omezen na tento příklad)
• Metastatické onemocnění v alespoň dvou různých lézích (včetně indexové léze, která má být léčena) s alespoň jedním místem mimo radiační pole a lze jej vyhodnotit pomocí kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) pro hodnocení odpovědi
• Alespoň jedna indexová léze, která má být léčena, měřící 1 cm, vhodná pro hypofrakcionovanou radiační terapii
• Staging počítačové tomografie (CT) provedené před zařazením
• Prodělali alespoň jednu linii předchozí systémové chemoterapie na bázi platiny, jakmile byla diagnostikována recidiva nebo metastatické onemocnění primárního karcinomu děložního čípku. Pokud má pacientka primární rakovinu vulvy nebo pochvy, není to vyžadováno.
• Může dostat 1 předchozí biologický režim (tj. avastin), ale ne do 4 týdnů od zařazení
• Úplné zotavení z akutních účinků předchozí léčby, definované jako účinky, které odezněly podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Národního institutu pro rakovinu (NCI) verze (v) 4.03 stupeň 0 nebo 1 s výjimkou alopecie a určitých laboratorních hodnot jako zvýrazněný níže; po schválení hlavním zkoušejícím (PI) mohou být zahrnuti jedinci s ireverzibilní toxicitou, u které se neočekává, že bude exacerbována durvalumabem a tremelimumabem (např. ztráta sluchu, neuropatie).

• U pacientů s metastázami do centrálního nervového systému (CNS) musí být metastázy v době 1. dne studie asymptomatické a musí splňovat následující kritéria:

  • Mozkové metastázy by měly být léčeny buď radiační terapií celého mozku (WBRT), stereotaktickou radiochirurgií (SRS)/gama nožem nebo chirurgickou resekcí;
  • Nejméně 28 dní bez progrese metastáz do CNS, jak je prokázáno zobrazením magnetickou rezonancí (MRI) nebo CT od posledního dne léčby radiací do CNS metastáz;
  • Nejméně 3 měsíce od chirurgické resekce (pokud byla provedena operace) se stabilitou na MRI mozku při zařazení;
  • Nejméně 14 dní od poslední dávky kortikosteroidů;
  • Nesmí mít leptomeningeální onemocnění nebo kompresi míchy
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x horní hranice normy (ULN); pro subjekty s jaterními metastázami, ALT a AST = < 5 x ULN během 3 týdnů před počáteční léčbou
• Celkový bilirubin = < 1,5 x ULN s výjimkou pacientů s prokázaným Gilbertovým syndromem nebo jaterními metastázami, kteří musí mít výchozí celkový bilirubin = < 3,0 mg/dl během 3 týdnů před počáteční léčbou
• Clearance kreatininu v séru (CL) > 40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu během 3 týdnů před počáteční léčbou
• Negativní výsledky screeningových testů na hepatitidu B, hepatitidu C a virus lidské imunodeficience
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 500 buněk/ul bez podpory růstovým faktorem před počáteční léčbou
• Hemoglobin >= 9 g/dl před počáteční léčbou
• Počet krevních destiček >= 100 000 krevních destiček/ul před počáteční léčbou

• Subjekty musí být buď s nereprodukčním potenciálem (tj. postmenopauzální podle anamnézy; NEBO v anamnéze hysterektomie, NEBO v anamnéze bilaterální tubární ligace, NEBO v anamnéze bilaterální ooforektomie) nebo musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči při vstupu do studie; ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny; platí následující požadavky specifické pro věk:

  • Ženy ve věku < 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii); byly by také považovány za pacienty s menopauzou vyvolanou zářením nebo chemoterapií s poslední menstruací před > 1 rokem
  • Ženy ve věku >= 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly menopauzu vyvolanou chemoterapií s poslední menstruace před > 1 rokem nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomie, bilaterální salpingektomie nebo hysterektomie)
  • Ženy jakéhokoli věku by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly menopauzu vyvolanou zářením nebo chemoterapií

• Ženy ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, musí od okamžiku screeningu používat vysoce účinnou metodu antikoncepce a musí souhlasit s pokračováním v používání těchto opatření po dobu 180 dnů po poslední dávce durvalumabu a tremelimumabu; vysazení antikoncepce po tomto bodě je třeba projednat s odpovědným lékařem; musí se také zdržet darování vajíček po dobu 180 dnů po poslední dávce durvalumabu a tremelimumabu

  • Poznámka: Vysoce účinná metoda antikoncepce je definována jako metoda, která má za následek nízkou míru selhání (tj. méně než 1 % ročně), pokud je používána důsledně a správně; mezi přijatelné metody antikoncepce patří bariérové ​​metody (mužský kondom plus spermicid, nitroděložní tělísko s mědí T, nitroděložní systém uvolňující levonorgesterel) nebo hormonální metody (implantáty, hormonální injekce nebo injekce, kombinovaná pilulka, minipilulka, náplast)

Kritéria vyloučení:

• Zapojení do plánování a/nebo provádění studie
• Předchozí zápis do současného studia
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce durvalumabu v monoterapii nebo 180 dnů po poslední dávce kombinované terapie durvalumab + tremelimumab
• Předchozí léčba anti-CTLA-4, včetně tremelimumabu PD-1 nebo inhibitoru PD-L1, včetně durvalumabu
• Předchozí léčba onkologickou vakcínou
• Před radiační léčbou indexové léze, která má být léčena
• Předchozí záření, které se překrývá a vylučuje hypofrakcionovanou léčbu indexové léze
• Léčba jinými hodnocenými látkami během 4 týdnů po první dávce tremelimumabu nebo durvalumabu
• Souběžná léčba kterýmkoli z následujících: interleukinem-2 (IL-2), interferonem nebo jinými režimy imunoterapie mimo studie; cytotoxická chemoterapie; imunosupresivní činidla; jiné výzkumné terapie; všechny tyto terapie musí být přerušeny po > 4 týdnech
• Jakákoli nevyřešená toxicita (CTCAE stupeň < 2) z předchozí protinádorové léčby; (mohou být zahrnuti jedinci s ireverzibilní toxicitou, u které se neočekává, že by ji testovaný přípravek exacerboval (např. ztráta sluchu, periferní neuropatie)
• Jakákoli předchozí imunitně podmíněná nežádoucí příhoda (imAE) vyššího než 3 stupně při užívání jakéhokoli předchozího imunoterapeutického činidla nebo jakákoli nevyřešená imAE > stupeň 1
• Léčba inhibitorem vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) během posledních 6 týdnů
• Velký chirurgický výkon (jak je definován ošetřujícím lékařem) během 28 dnů před první dávkou durvalumabu a tremelimumabu nebo se stále zotavuje po předchozí operaci
• Aktivní srdeční onemocnění definované jako nestabilní angina pectoris, nekontrolovaná hypertenze, infarkt myokardu v posledních šesti měsících (pokud není úspěšně léčeno bypassem koronární artérie [CABG] nebo perkutánní transluminální koronární angioplastika [PTCA]), nekontrolovaná arytmie nebo symptomatické městnavé srdeční selhání; > 3 hospitalizace související se srdcem za poslední rok
• Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci (QTc) >= 470 ms vypočtený ze 3 elektrokardiogramů (EKG) s použitím Fridericiovy korekce z trojitého EKG u těch pacientů, kteří mají počáteční abnormální EKG při screeningu
• Těžká chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) vyžadující více než 3 hospitalizace za poslední rok

• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]); následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Pacienti s vitiligem nebo alopecií;
  • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci;
  • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu;
  • Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie;
  • Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
• Aktivní nebo dříve zdokumentované intersticiální plicní onemocnění
• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu a tremelimumabu s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů, systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu nebo steroidů užívaných přechodně ke kontrole alergie na kontrastní látky pro rentgenové studie
• Historie alogenní transplantace orgánů
• Anamnéza přecitlivělosti na durvalumab nebo tremelimumab nebo jakýkoli inhibitor CTLA4, PD1 nebo PDL-1
• Přijetí živé atenuované vakcinace do 30 dnů před vstupem do studie nebo do 30 dnů po podání durvalumabu nebo tremelimumabu
• aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a vyšetření na tuberkulózu [TB] v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu viru hepatitidy B [HBV] [HBsAg]), hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience (pozitivní HIV 1/2 protilátky); pacienti s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilí; pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí, pouze pokud je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA)
• Předchozí střevní píštěl, ulcerace nebo perforace v anamnéze
• Důkaz progresivních nebo symptomatických metastáz centrálního nervového systému (CNS) nebo leptomeningeálního onemocnění
• Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu, současná nebo anamnéza předchozí radiací vyvolané pneumonitidy, intersticiální plicní choroby nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie nebo ohrožovaly schopnost subjektu dát písemný informovaný souhlas
• Jiná aktivní invazivní malignita; anamnéza neinvazivních malignit, jako je duktální karcinom in situ prsu, nemelanomatózní karcinom kůže, je povolena, stejně jako anamnéza jiných invazivních malignit, které jsou v remisi >= 5 let po léčbě s kurativním záměrem
• Jakýkoli zdravotní, psychologický nebo sociální stav, který by podle názoru ošetřujícího lékaře narušoval hodnocení hodnoceného přípravku nebo interpretaci bezpečnosti subjektu nebo výsledků studie