Účinnost durvalumabu u neinvazivního karcinomu močového měchýře

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované oprávnění (např. HIPAA v USA, směrnice EU o ochraně osobních údajů v EU) získané od subjektu před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových hodnocení
2. Věk > 18 let v době vstupu do studia
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
4. Tělesná hmotnost > 30 kg

5. Diagnostika vysokého stupně nesvalového neinvazivního uroteliálního karcinomu. Karcinom vysokého stupně zahrnuje následující typy

   1. Tag3
   2. T1G3
   3. CIS

6. Nádory s kombinacemi výše uvedených typů nebo obsahující kromě vysoce kvalitní složky složky nízké kvality jsou přijatelné. Onemocnění odolné vůči léčbě Bacillus Calmette Guerin (BCG) k adekvátní expozici BCG. BCG refrakterní onemocnění je definováno jako

   1. Pokud se během BCG terapie objeví nádor vysokého stupně
   2. Pokud je ve třech měsících přítomen papilární nádor vysokého stupně, neinvazivní do svalů
   3. Pokud je CIS (s nebo bez souběžného papilárního tumoru) přítomen po třech a šesti měsících, adekvátní expozice je definována jako minimálně 5 ze 6 indukčních dávek BCG. Udržování nebo opětovné vyvolání lze použít podle místní praxe, ale nejsou povinné pro definici adekvátní expozice.
7. Recidiva vysokého stupně po počáteční odpovědi na BCG terapii.

8. Pacienti netolerující adekvátní expozici BCG, definovanou jako

   1. méně než 5 instilací BCG indukční terapie
   2. Ne více než jeden cyklus udržovací BCG terapie
9. Subjekty mohly dostávat jiné intravezikální nebo systémové terapie XML File Identifier: goagJWHcccRmyt+fBE00IC1ok+0= Strana 12/26 pro NMIBC nebo CIS před nebo po podání BCG, pokud splňují výše uvedená kritéria pro BCG refrakterní onemocnění.
10. Subjekty nejsou kandidáty na okamžitou cystektomii nebo se rozhodly nepodstoupit proceduru.

11. Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

    1. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
    2. Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1500 na mm3
    3. Počet krevních destiček >100 000 na mm3
    4. Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN). To se nevztahuje na subjekty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo rekurentní hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie), kterým bude povoleno pouze po konzultaci se svým lékařem.
    5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny metastázy v játrech, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN
    6. Sérový kreatinin Cl > 40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu

12. Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

    1. Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii).
    2. Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menses před > 1 rokem, nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).
13. Subjekt je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování

Kritéria vyloučení:

1. Onemocnění horních močových cest nebo prostatické močové trubice
2. EKG s hodnotou QTcF >470 ms
3. Účast v další klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 4 týdnů
4. Současné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie
5. Příjem poslední dávky protinádorové léčby (chemoterapie, imunoterapie, endokrinní terapie, cílená léčba, biologická léčba, embolizace tumoru, monoklonální protilátky, jiná zkoumaná látka) do 14 dnů před první dávkou studovaného léku. Okamžitá pooperační intravezikální instilace epirubicinu nebo mitomycinu C je povolena, pokud k ní došlo více než 14 dní před první dávkou studovaného léčiva.
6. Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení Subjekty s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceny případ od případu po konzultaci s Studijní lékař. Subjekty s ireverzibilní toxicitou, u nichž se neočekává, že by se při léčbě durvalumabem exacerbovala, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie.
7. Jakákoli souběžná chemoterapie, IP, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné použití hormonální terapie u stavů nesouvisejících s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné.
8. Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.
9. Alogenní transplantace orgánů v anamnéze.
10. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]) - více podrobností v protokolu.
11. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, podstatně zvýšit riziko vzniku AE nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas
12. Anamnéza jiné primární malignity s výjimkami popsanými v protokolu
13. Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze
14. Anamnéza aktivní primární imunodeficience
15. Aktivní infekce včetně tuberkulózy, hepatitidy B, hepatitidy C nebo viru lidské imunodeficience. Subjekty s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV jsou způsobilé. Subjekty pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilé pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA (viz podrobnosti v protokolu)
16. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu s výjimkami popsanými v protokolu
17. Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Subjekty, pokud jsou zapsány, by neměly dostávat živou vakcínu během IP a do 30 dnů po poslední dávce IP.
18. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nebo muži nebo ženy s reprodukčním potenciálem, kteří nejsou ochotni používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce monoterapie durvalumabem.
19. Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.
20. Předchozí randomizace nebo léčba v předchozí klinické studii durvalumabu a/nebo tremelimumabu bez ohledu na zařazení do léčebné větve.