Efficacia di Durvalumab nel carcinoma della vescica non muscolo-invasivo

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale (ad es. HIPAA negli Stati Uniti, Direttiva UE sulla privacy dei dati nell'UE) ottenuta dal soggetto prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening
2. Età> 18 anni al momento dell'ingresso nello studio
3. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
4. Peso corporeo >30 kg

5. Diagnosi di carcinoma uroteliale non muscolo-invasivo di alto grado. Il carcinoma di alto grado comprende i seguenti tipi

   1. TaG3
   2. T1G3
   3. CSI

6. I tumori con combinazioni dei tipi di cui sopra o contenenti componenti di basso grado oltre al componente di alto grado sono accettabili. Malattia refrattaria alla terapia con Bacillus Calmette Guerin (BCG) per un'adeguata esposizione a BCG. La malattia refrattaria al BCG è definita come

   1. Se compare un tumore di alto grado durante la terapia con BCG
   2. Se a tre mesi è presente un tumore papillare di alto grado non muscolo-invasivo
   3. Se CIS (con o senza tumore papillare concomitante) è presente a tre e sei mesi L'esposizione adeguata è definita come un minimo di 5 su 6 dosi di induzione di BCG. La manutenzione o la reinduzione possono essere utilizzate secondo la pratica locale ma non sono obbligatorie per la definizione di un'esposizione adeguata.
7. Recidiva di alto grado dopo una risposta iniziale alla terapia con BCG.

8. Pazienti intolleranti a un'adeguata esposizione al BCG, definiti come

   1. meno di 5 instillazioni di terapia di induzione con BCG
   2. Non più di un ciclo di terapia di mantenimento con BCG
9. I soggetti possono aver ricevuto altre terapie intravescicali o sistemiche Identificatore del file XML: goagJWHcccRmyt+fBE00IC1ok+0= Pagina 12/26 per NMIBC o CIS prima o dopo aver ricevuto BCG, purché soddisfino i suddetti criteri per la malattia refrattaria al BCG.
10. I soggetti non sono candidati alla cistectomia immediata o hanno scelto di non sottoporsi alla procedura.

11. Adeguata funzione normale degli organi e del midollo come definito di seguito:

    1. Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
    2. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1500 per mm3
    3. Conta piastrinica > 100.000 per mm3
    4. Bilirubina sierica ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN). Ciò non si applicherà ai soggetti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che saranno ammessi solo in consultazione con il proprio medico.
    5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite superiore istituzionale della norma a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤ 5 x ULN
    6. Creatinina sierica Cl>40 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina

12. Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per soggetti di sesso femminile in pre-menopausa. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

    1. Le donne <50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).
    2. Le donne di età ≥50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione >1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con l'ultima mestruazioni > 1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).
13. - Il soggetto è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento e le visite e gli esami programmati, compreso il follow-up

Criteri di esclusione:

1. Malattia del tratto urinario superiore o dell'uretra prostatica
2. ECG con valore QTcF >470 ms
3. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale nelle ultime 4 settimane
4. Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico
5. Ricezione dell'ultima dose di terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione del tumore, anticorpi monoclonali, altro agente sperimentale) entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. L'instillazione intravescicale postoperatoria immediata di epirubicina o mitomicina C è consentita se avvenuta più di 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
6. Qualsiasi tossicità irrisolta Grado NCI CTCAE ≥2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e i valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione I soggetti con neuropatia di Grado ≥2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il Medico dello studio. I soggetti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio.
7. Qualsiasi chemioterapia concomitante, IP, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro. L'uso concomitante della terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (p. es., terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.
8. Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di IP. Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.
9. Storia del trapianto di organi allogenici.
10. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [p. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]) - maggiori dettagli nel protocollo.
11. Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità con i requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto
12. Storia di un altro tumore maligno primario con le eccezioni descritte nel protocollo
13. Storia di carcinomatosi leptomeningea
14. Storia di immunodeficienza primaria attiva
15. Infezione attiva tra cui tubercolosi, epatite B, epatite C o virus dell'immunodeficienza umana. Sono idonei i soggetti con un'infezione da HBV pregressa o risolta. I soggetti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV (vedere i dettagli nel protocollo)
16. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab con le eccezioni descritte nel protocollo
17. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di IP. Nota: i soggetti, se arruolati, non devono ricevere vaccino vivo mentre ricevono IP e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP.
18. Soggetti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o soggetti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia.
19. Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.
20. Precedente randomizzazione o trattamento in un precedente studio clinico con durvalumab e/o tremelimumab indipendentemente dall'assegnazione del braccio di trattamento.