Mezinárodní, multicentrická, otevřená randomizovaná studie fáze III k vyhodnocení přínosu přidání adjuvantního durvalumabu po neoadjuvantní chemoterapii plus durvalumab u pacientů s resekovatelným NSCLC stadia IIB-IIIB (N2) (ADOPT-lung)

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzený NSCLC.
• Stádium IIB-IIIB (T1-4 N0-2) podle 8. vydání TNM stagingového systému rakoviny plic.

Hodnocení stadia III by mělo zahrnovat vzorky lymfatických uzlin na úrovni 4, bilaterálně a úrovni 7, aby se vyloučilo onemocnění stadia IIIB N3.

Nádory T4 budou způsobilé pouze tehdy, pokud jsou definovány jako T4 pouze na základě jejich velikosti (>7 cm); jakýkoli jiný důvod bude považován za nezpůsobilý.

• Známý stav PD-L1 testovaný lokálně pomocí validovaného testu. Aby byla zajištěna srovnatelnost výsledků, důrazně se doporučuje provádět testování PD-L1 pomocí testu Ventana PD-L1 (SP263).
• Nepřítomnost mutace EGFR nebo translokace ALK, jak bylo testováno lokálně.
• Primární nádor resekabilní a funkčně operabilní podle hodnocení podle místní multidisciplinární komise pro nádory (kardiologické hodnocení, plicní funkce a difuzní kapacita, komorbidita).
• Přiměřená hematologická funkce:

Hemoglobin ≥90 g/l, absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,0× 109/l, počet krevních destiček ≥75× 109/l.

- Adekvátní renální funkce: Naměřená clearance kreatininu (CL) >40 ml/min nebo vypočtená CL >40 ml/min vypočtená Cockcroft-Gaultem.

- Adekvátní jaterní funkce: ALT a AST ≤ 2,5× ústavní ULN, celkový sérový bilirubin ≤ 1,5× ústavní ULN (pacientům s Gilbertovým syndromem může být zařazení povoleno po konzultaci s týmem pro lékařské záležitosti v ETOP IBCSG Partners Foundation.

• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Věk ≥18 v době zápisu.
• Tělesná hmotnost >30 kg.
• Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů.
• Ženy ve fertilním věku, včetně žen, které měly poslední menstruaci v posledních 2 letech, musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru při screeningu před zařazením. Těhotenský test se musí opakovat do 3 dnů před první dávkou protokolární léčby.
• Před jakýmkoliv zásahem souvisejícím se studií musí pacient a zkoušející podepsat a datovat písemné IC pro účast ve studii.

Kritéria způsobilosti pro randomizaci:

• Chirurgická resekce musí být dokončena. Poznámka: Účastníci, kteří podstoupili pouze segmentektomii nebo klínové resekce, nejsou způsobilí k randomizaci.
• Pacienti musí mít kompletní resekci: R0 nebo R1 resekci.
• Pacienti musí být způsobilí k adjuvantní léčbě durvalumabem.
• Pacienti nesmí mít žádné známky metastatického onemocnění, jak bylo hodnoceno CT vyšetřením.
• Musí být k dispozici dokumentace patologické odpovědi podle místního přehledu.

Kritéria vyloučení pro registraci:

• T4 s invazí srdce, velkých cév, kariny, průdušnice, jícnu nebo páteře.
• Jakákoli předchozí nebo souběžná léčba NSCLC.
• Jakákoli předchozí imunoterapie.
• Velký chirurgický zákrok (podle hodnocení zkoušejících) do 28 dnů před zařazením.
• Alogenní transplantace orgánů v anamnéze.
• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní onemocnění nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd. .]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

Pacienti s vitiligem nebo alopecií. Pacienti s diabetem I. typu. Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci.

Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu. Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s týmem pro lékařské záležitosti v ETOP IBCSG Partners Foundation.

Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou.

• Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na uvedené, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění (ILD) nebo závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem.
• Psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie, podstatně zvyšovaly riziko vzniku AE nebo omezovaly schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas.
• Anamnéza jiné primární malignity kromě:

Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění 5 let před první dávkou durvalumabu a s nízkým potenciálním rizikem recidivy.

Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění.

Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění.

• Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze.
• Historie aktivní primární imunodeficience.
• Aktivní infekce hepatitidy, pozitivní protilátka proti viru hepatitidy C (HCV), povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV) (HbsAg) nebo jádrová protilátka HBV (anti-HBc).

Účastníci s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost anti-HBc a nepřítomnost HbsAg) jsou způsobilí.

Účastníci pozitivní na HCV protilátku jsou způsobilí pouze v případě, že polymerázová řetězová reakce je negativní na HCV RNA.

• Známá infekce HIV, která není dobře kontrolována. K definování infekce HIV, která je dobře kontrolována, jsou vyžadována všechna následující kritéria: nedetekovatelná virová RNA zátěž po dobu 3 měsíců, počet CD4+ 500 buněk na mm3, žádná oportunní infekce definující AIDS v minulosti během posledních 12 měsíců a stabilní po dobu alespoň 3 měsíce na stejném léku proti HIV.
• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální steroidní injekce (např. intraartikulární injekce).

Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu.

Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření).

- Příjem živé oslabené vakcíny během 30 dnů před první dávkou durvalumabu.

Poznámka: Pacienti ve studii ADOPT-plic by neměli dostávat živou vakcínu během léčby durvalumabem a po dobu až 30 dnů po poslední dávce.

Souběžné zařazení do jiné intervenční klinické studie.

• Známá alergie nebo podezření na přecitlivělost na durvalumab nebo jeho pomocné látky.
• Úsudek zkoušejícího, že pacient by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky.
• Pacientky, které jsou těhotné nebo v období laktace.
• Pacientky ve fertilním věku a sexuálně aktivní muži, kteří nejsou ochotni používat vysoce účinnou metodu antikoncepce během studie dříve než 90 dnů po poslední dávce protokolární léčby.