Alpelisib a paklitaxel u PIK3CA-změněného karcinomu žaludku

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekt podepsal formulář informovaného souhlasu (ICF) před provedením jakýchkoliv screeningových postupů
2. Věk ≥ 20 let u mužů a žen

3. V každé fázi studie budou zařazeni subjekty, které v každé fázi splňují následující požadavky.

   • Fáze IB: Subjekty s histologicky potvrzeným, pokročilým/recidivujícím solidním nádorem, kteří progredovali standardní léčbou nebo jejichž onemocnění nemá zavedenou standardní terapii.
   • Fáze II: Subjekty s histologicky potvrzeným lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem žaludku, kteří progredovali po léčbě chemoterapií na bázi fluoropyrimidinu první linie (vzorky tkání karcinomu žaludku musí obsahovat změny genu PIK3CA (např. jednonukleotidové varianty, malé indely, amplifikace, strukturální variace atd.) identifikované centrálním nebo lokálním sekvenováním nové generace (NGS). Pokud subjekt podstoupil adjuvantní chemoterapii po kurativní resekci žaludku a disekci lymfatických uzlin, je adjuvantní chemoterapie považována za paliativní chemoterapii první volby, pokud se onemocnění recidivovalo během adjuvantní chemoterapie nebo do 6 měsíců po dokončení adjuvantní chemoterapie.
4. Fáze IB: Pacient má hodnotitelné onemocnění podle RECIST 1.1. (Měřitelné léze nejsou pro zařazení do studie povinné.) Fáze II: Pacient má alespoň jednu měřitelnou lézi podle RECIST 1.1.
5. Stav výkonu ECOG 0-1

6. Pacient má adekvátní funkci kostní dřeně a orgánů, jak je definováno následujícími laboratorními hodnotami:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
   • Krevní destičky ≥ 100 x 109/l
   • Sérový kreatinin ≤ ULN (horní hranice normy) nebo clearance kreatininu v séru ≥50 ml/min (podle Cockcroft-Gaultova vzorce nebo 24hodinového sběru moči)
   • Celkový bilirubin: ≤ 1,5 × ULN Subjekty s obstrukcí žlučovodu budou způsobilé, pokud splní kritéria po vhodné drenáži žluči; Pacienti s Gilbertovým syndromem by měli být zahrnuti také po potvrzení, že celková hladina bilirubinu je ≤ 1,5 x ULN v kontrolním screeningovém testu.
   • Fáze Ib: Alaninaminotransferáza (AST) a aspartátaminotransferáza (ALT) ≤ 3 x ULN (bez ohledu na jaterní metastázy)
   • Fáze II: AST a ALT ≤ 3 x ULN, pokud jaterní metastázy chybí, nebo AST a ALT ≤ 5 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy.
7. Subjekt je schopen spolknout a udržet orální lék
8. Test β-HCG v séru negativní do 14 dnů před prvním podáním zkoumané léčby (pouze ženy ve fertilním věku).
9. Subjekt musí dodržovat požadavek na antikoncepci.

Kritéria vyloučení:

1. Pacient byl dříve léčen inhibitorem PI3K nebo AKT. (Poznámka: předchozí léčba inhibitorem mTOR je povolena.)
2. Pacient má známou nebo podezřelou přecitlivělost na paclitaxel nebo jiné přípravky obsahující Cremophor.
3. Jakákoli cytotoxická chemoterapie z předchozího léčebného režimu během 14 dnů. Pokud subjekt obdržel hodnocený lék z jiné klinické studie, může být subjekt zařazen po 2 týdnech od posledního podání a více než 5x poločasu zkoušeného léku. Pokud byla podána terapie monoklonálními protilátkami, subjekt může být zařazen po čtyřech týdnech od poslední dávky.
4. Aktivní léze centrálního nervového systému (CNS) (tj. ty s radiologicky nestabilními nebo symptomatickými lézemi mozku). U těch, kteří dostávají radiační nebo chirurgickou léčbu, může být subjekt zařazen, pokud je pacient udržován bez steroidní terapie a známky progrese onemocnění CNS po dobu delší než 4 týdny. Vyloučeni jsou však pacienti s leptomeningeálními metastázami.
5. Pacient se nezotavil na ≤ stupeň 1 (kromě alopecie) ze souvisejících nežádoucích účinků jakékoli předchozí antineoplastické léčby
6. Radioterapie se širokým polem (více než 30 % kostní dřeně) záření do 4 týdnů nebo radioterapie s omezeným polem záření pro paliaci do 2 týdnů od první dávky studované léčby.
7. Pacient, který podstoupil větší chirurgický zákrok ≤ 4 týdny před zahájením studijní léčby nebo který se nezotavil z nežádoucích účinků takového postupu.

8. Pacient má klinicky významné srdeční onemocnění nebo zhoršenou srdeční funkci, jako jsou:

   • Akutní koronární syndrom během 6 měsíců před zahájením léčby studovaným lékem (včetně infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris, operace bypassu koronární tepny, perkutánní koronární intervence a stentování)
   • Srdeční selhání ≥ stupeň 2 podle funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA) nebo které vyžaduje léčbu
   • Ejekční frakce (EF)
   • Přetrvávající nekontrolovaná hypertenze definovaná jako: systolická >180 mmHg nebo diastolická >100 mmHg navzdory lékařské léčbě
   • Současná nebo minulá anamnéza klinicky významné srdeční arytmie, fibrilace síní a/nebo abnormality vedení včetně kompletní AV blokády, syndromu dlouhého QT, vrozeného syndromu dlouhého QT nebo QTcF > 470 ms při screeningu (pokud je průměrná hodnota QTcF > 470 ms na základě měření celkem 3x za sebou).
   • Jakékoli rizikové faktory, které prodlužují QTc nebo zvyšují pravděpodobnost arytmie, včetně léků (např. srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, Torsades de Pointes v anamnéze)
9. Pokud byl subjektu diagnostikován diabetes (bez ohledu na léčbu nebo symptom) nebo pokud má subjekt ① korejské skóre predikce diabetu (příloha A) více než 7 plus zhoršenou glukózovou toleranci (s glykemií 140–199 mg/dl po 2 hodinách orální glukózový toleranční test (75 g)), ② předchozí anamnéza těhotenského diabetu nebo ③ steroidy indukovaný diabetes.
10. Pacienti s poruchou gastrointestinální (GI) funkce nebo GI onemocněním, které může významně změnit absorpci perorálního BYL719 (např. neléčená vředová choroba, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce širokého tenkého střeva).
11. Pacient má známou pozitivní sérologii na virus lidské imunodeficience (HIV), aktivní hepatitidu B a/nebo aktivní infekci hepatitidy C. Nositelé hepatitidy B mohou být zařazeni, pokud je profylakticky podáváno antivirotikum s minimální interakcí s CYP3A4 k inhibici aktivace HBV (např. entekavir, adefovir)
12. Souběžná medikace silných nebo středně silných induktorů nebo inhibitorů CYP3A4 (tabulka 11) před první dávkou studijní léčby (v tomto případě, pokud je lék vysazen na 1 týden nebo déle (podle tabulky 11) a přechází se na jiný lék, který ano neovlivní CYP3A4, pak může být subjekt zapsán.)

13. Anamnéza jiné primární rakoviny. Výjimky jsou následující:

    • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže (bazaliom nebo spinocelulární karcinom), kurativně léčená in situ rakovina děložního čípku nebo rakovina močového měchýře ve stadiu I, kompletně resekovaná rakovina štítné žlázy bez vzdálených metastáz, u které byla dokončena veškerá léčba (je vyžadováno vhodné hojení ran před zařazením do klinické studie)
    • Jiné kurativně léčené solidní nádory kromě rakoviny žaludku bez známek recidivy onemocnění alespoň 24 měsíců před účastí v této studii
14. Alogenní transplantace kostní dřeně nebo transplantace orgánů v anamnéze
15. Jak posoudil výzkumník, všechny ostatní symptomy a související onemocnění, u kterých výzkumník určil, že účast v této studii je kontraindikována (např. Infekce/zánět; těžká dysfunkce jater; bilaterální difuzní intersticiální plicní onemocnění; nekontrolované onemocnění ledvin; nestabilní onemocnění srdce a plic; hemoragické onemocnění; střevní obstrukce; neschopnost polykat perorální pilulky; sociální a psychické problémy atd.)
16. Zdravotní, psychiatrické, kognitivní nebo jiné stavy, které mohou narušovat schopnost subjektu porozumět informacím subjektu, poskytnout informovaný souhlas, dodržet protokol nebo dokončit klinickou studii