Studie okna příležitostí k posouzení modulace biomarkerů u spinocelulárního karcinomu hlavy a krku (HNSCC) předoperační léčbou pomocí BYL719

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky potvrzený spinocelulární karcinom hlavy a krku.
• Pacienti musí být způsobilí pro kurativní záměrnou léčbu s chirurgickou resekcí
• Pacienti mají měřitelné onemocnění měřící 10 mm nebo více klinickým vyšetřením pomocí posuvných měřítek podle kritérií RECIST 1.1. Vyšetření posuvným měřítkem musí proběhnout do 1 týdne od registrace.
• Pacienti jsou schopni polykat a udržovat perorální léky
• Předchozí systémová terapie a/nebo radioterapie jsou povoleny, pokud byla terapie dokončena ≥12 týdnů před datem zahájení léčby BYL719.
• Věk ≥18 let.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas a je schopen splnit požadavky protokolu.
• Stav výkonu ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥60 %). Viz příloha A.
• Očekávaná délka života delší než 6 měsíců.

• Pacientům musí být provedena adekvátní funkce orgánů a kostní dřeně do 2 týdnů od zahájení léčby, jak je definováno níže:

  1. Leukocyty ≥ 3,0 x 109/l
  2. Hemoglobin > 90 g/l
  3. absolutní počet neutrofilů ≥1,5 x 109/l
  4. krevní destičky ≥ 100 x 109/l
  5. celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu
  6. AST(SGOT) a ALT(SGPT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu
  7. kreatinin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu nebo clearance kreatininu ≥ 60 ml/min/1,73 m2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou.
  8. INR ≤ 1,5
  9. Náhodná plazmatická glukóza ≤ 200 mg/dl nebo ≤ 11,1 mmol/l
• Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test a musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce (IUD nebo bariérová metoda antikoncepce nebo abstinence) během dávkování a po dobu 8 týdnů po poslední dávce studijní léčby. Hormonální antikoncepce může být ovlivněna cytochromem P450, a proto se pro tuto studii nepovažuje za účinná.
• Muži musí během pohlavního styku při užívání studovaného léku a 4 týdny po poslední dávce studovaného léku používat kondom. Kromě toho, že se zabrání potenciálním rizikům pro dítě počaté během užívání studijního léku, použití kondomu zabrání dodání studovaného léku prostřednictvím semenné tekutiny.

• Zkoušející zkontroloval seznam léků pacienta a přijal příslušná opatření, pokud pacient užívá některý z následujících léků:

  1. Léky známé jako středně silné nebo silné inhibitory nebo induktory izoenzymů CYP34A nebo CYP2C8
  2. Léky, které jsou metabolizovány CYP450 (CYP3A4, CYP3A5, CYP2C9 a CYP2C19)
  3. inhibitory BCRP
  4. Léky, které mohou změnit pH gastrointestinálního traktu.
  5. Léky se známým rizikem prodloužení QT intervalu nebo indukce Torsades de Points (TdP)
  6. Warfarin a deriváty kumadinu
  7. Bylinné léky

Kritéria vyloučení:

• Pacienti se známým vzdáleným metastatickým onemocněním
• Pacienti, kteří dříve dostávali BYL719 nebo dostávali jakékoli jiné hodnocené látky během 30 dnů.
• Pacienti s diabetes mellitus vyžadující inzulín nebo dokumentovaný diabetes mellitus vyvolaný steroidy
• Zhoršená gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci perorálního BYL719 (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva).
• Anamnéza jiné malignity během 2 let před zahájením studijní léčby, s výjimkou vyléčeného bazaliomu kůže nebo excidovaného karcinomu in situ děložního čípku
• Pacient má v anamnéze přecitlivělost na jakékoli léky nebo metabolity nebo podobné chemické třídy jako BYL719
• Pacient v současné době dostává nebo dostával systémové kortikosteroidy < 2 týdny před zahájením léčby přípravkem BYL719 nebo se zcela nezotavil z vedlejších účinků takové léčby
• Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni léky známými jako středně silné nebo silné inhibitory nebo induktory izoenzymů CYP34A nebo CYP2C8. Pacient musí vysadit všechny takové léky alespoň 1 týden před zahájením studijní léčby. Přechod na jiný lék před zahájením léčby je povolen. V příloze B je uveden seznam silných a středně silných induktorů a inhibitorů CYP34A a CYP2CA.

Protože se seznamy těchto agentů neustále mění, je důležité pravidelně prohlížet často aktualizovaný seznam, jako je http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; Tyto informace mohou také poskytnout lékařské referenční texty, jako je Physicians' Desk Reference

• Pacient užívající léky se známým rizikem prodloužení QT intervalu nebo indukce Torsades de Pointes (TdP) a léčba nemůže být přerušena nebo převedena na jinou medikaci před zahájením studijní léčby. Viz příloha B, tabulka 2.
• Pacient v současné době dostává warfarin nebo jiné antikoagulanty odvozené od kumarinu pro léčbu, profylaxi nebo jinak. Je povolena terapie heparinem, nízkomolekulárním heparinem (LMWH) nebo fondaparinuxem
• Pacienti, kteří dostali živé atenuované vakcíny během 1 týdne od zahájení studijní medikace a během studie. Pacient by se měl také vyhýbat úzkému kontaktu s ostatními, kteří dostali živé oslabené vakcíny. Příklady živých atenuovaných vakcín zahrnují intranazální vakcíny proti chřipce, spalničkám, příušnicím, zarděnkám, orální obrně, BCG, žluté zimnici, planým neštovicím a TY21a tyfu.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění nebo zdravotní stavy, které by podle úsudku ošetřujícího lékaře kontraindikovaly účast pacienta, mimo jiné: aktivní nebo nekontrolovaná infekce, chronická aktivní hepatitida, akutní nebo chronická pankreatitida s oslabenou imunitou, nekontrolovaný vysoký krevní tlak, intersticiální plíce nemoc, atd.)

• Pacient má některou z následujících srdečních abnormalit:

  1. Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV New York Heart Association), dokumentovaná kardiomyopatie
  2. známá ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %
  3. infarkt myokardu < 6 měsíců před zařazením
  4. nestabilní angina pectoris
  5. závažná nekontrolovaná srdeční arytmie
  6. symptomatická perikarditida
  7. QTcF > 480 ms na screeningovém EKG (s použitím vzorce QTCF)
• Pacienti se známou pozitivní sérologií na virus lidské imunodeficience (HIV). HIV pozitivní pacienti s kombinovanou antiretrovirovou terapií nejsou vhodní kvůli možnosti farmakokinetických interakcí s BYL719. Kromě toho jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, pokud jsou léčeni terapií potlačující dřeň.
• Pacient, který se nezotavil na stupeň 1 nebo lepší (s výjimkou alopecie, chronické stabilní neuropatie nebo poruchy sluchu) z vedlejších účinků jakékoli předchozí antineoplastické léčby
• Pacient, který podstoupil větší chirurgický zákrok během 14 dnů před zahájením studijní léčby nebo který se nezotavil z vedlejších účinků takového postupu.
• Těhotné nebo kojící (kojící) ženy, kde těhotenství je definováno jako stav ženy po početí a do ukončení gestace potvrzený pozitivním hCG laboratorním testem (> 5 mIU/ml). Pacientky se zvýšeným hCG na začátku léčby, o kterém se soudí, že souvisí s nádorem, jsou způsobilé, pokud hladiny hCG nevykazují očekávané zdvojnásobení při opakování po 5-7 dnech nebo bylo těhotenství vyloučeno vaginálním ultrazvukem.

• Pacientka, která během léčby BYL719 a po dobu, jak je definována níže po poslední dávce BYL719, nepoužívá vysoce účinnou antikoncepci:

  1. Sexuálně aktivní muži by měli během pohlavního styku během užívání drogy a po dobu 4 týdnů* po poslední dávce alpelisibu používat kondom a v tomto období by neměli zplodit dítě, ale může jim být doporučeno vyhledat radu ohledně konzervace spermatu. Kondom musí používat také muži po vazektomii, aby se zabránilo dodávání léku semennou tekutinou.
  2. Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, musí během IPP a po dobu nejméně 4 týdnů* po poslední dávce alpelisibu používat vysoce účinnou antikoncepci.
  3. Vysoce účinná antikoncepce je definována buď jako:

  i. Úplná abstinence: Když je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. [Pravidelná abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce].

ii. Ženská sterilizace: podstoupila chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie), celkovou hysterektomii nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením léčby alpelisibem. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny iii. Sterilizace mužského partnera (s příslušnou dokumentací po vazektomii nepřítomnosti spermií v ejakulátu). [Pro pacientky účastnící se této IPP by měl být mužský partner po vazektomii jediným partnerem tohoto pacienta] iv. Použijte kombinaci následujících (obojí a+b):

1. Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS)
2. Bariérové ​​metody antikoncepce: Kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem.

Poznámka: Hormonální antikoncepční metody (např. perorální, injekční a implantovaný) nejsou povoleny, protože alpelisib BYL719 může snížit účinnost hormonální antikoncepce.