PIoglitazon pro prevenci restenózy u diabetiků

2. Design Toto je randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie. Klinická data pacientů budou zaznamenána na formulářích pro kazuistiku (CRF).

3. Cíl studie Vyhodnotit účinnost léčby pioglitazonem (30 mg/denně) na pozdní luminální ztrátu in-stentu u pacientů s T2DM léčených stentem uvolňujícím sirolimus pro komplexní lézi. Jak Pioglitazon, tak odpovídající Placebo bude poskytovat Takeda Global Research & Development (TGRD), Londýn, Velká Británie.

4.Koncové body

4.1. Primární koncový bod

Primární koncový bod je definován:

• Pozdní ztráta lumina ve stentu po 9 měsících implantace

4.2. Sekundární koncový bod

Sekundární koncové body jsou definovány:

• Binární restenóza (definovaná jako segmentová stenóza alespoň 50 procent při následné angiografii)

• Výskyt závažných nežádoucích srdečních příhod (MACE) během propuštění, 30 dní, 6 a 12 měsíců po implantačním postupu. Hlavní nežádoucí účinky jsou popsány následovně:

  • Akutní infarkt myokardu
  • Srdeční smrt;
  • Recidivující infarkt myokardu (Q-vlna a non-Q vlna)
  • Cílová revaskularizace lézí (TLR)
  • Cílová revaskularizace cév (TVR)

• Incidence trombózy SENT klasifikovaná podle definice ARC:

  • jistý, pravděpodobný nebo možný
  • Akutní (0 až 24 hodin po implantaci stentu), Subakutní (>24 hodin až 30 dní) nebo pozdní (>30 až 360 dní) a velmi pozdní (> 1 rok po implantaci stentu).

• Bezpečnost a snášenlivost

  5. Populace ve studii Velikost vzorku se vypočítá na základě výsledků z předchozích studií, které zkoumaly účinek TZD na tvorbu neointimy u diabetických subjektů, s pozdní ztrátou lumina v kontrolní skupině 0,43±0,45 mm a předem specifikované 40% snížení ve skupině TZDs (očekávaná pozdní luminální ztráta 0,26±0,28 mm), což vedlo k 86 lézím na skupinu k dosažení statistické významnosti (a=0,05, p = 0,2, 2 ocasní). Vzhledem ke ztrátě 20 % pacientů ve sledování a průměrné 1,3 léze u léčených pacientů budeme potřebovat 80 pacientů na skupinu. Pacienti, kteří mají být zařazeni, musí splňovat níže uvedená kritéria pro zařazení a žádné z kritérií pro vyloučení a musí být zařazováni postupně.

  6. Průběh studie

6.1. Screeningový postup a zařazení Pacienti s T2DM, u kterých je plánována angioplastika, budou vyšetřeni na způsobilost. Pokud jsou splněna všechna zařazovací kritéria a nejsou přítomna žádná vylučovací kritéria, pacienti by měli být zařazeni do studie.

6.2 Postup randomizace Po obdržení informovaného písemného souhlasu bude pacientovi přiděleno randomizační číslo. Pacientovi bude přidělen předem zabalený slepě označený studijní lék nebo placebo s dávkou na 3 měsíce. První dávka bude podána před implantací a bude pokračovat po dobu 9 měsíců. Randomizační kód bude uložen na bezpečném místě.

6.3 Postup zavedení stentu Stenty lze implantovat po predilataci léze nebo pomocí techniky přímého stentování podle uvážení operátora. Po kontrole správné polohy by měl být stent nafouknut a rozvinut jediným nafouknutím. Zbytková stenóza po implantaci stentu musí být menší než 10 %. V případě potřeby by měl být další stent umístěn tak, aby se překrýval s předchozím. Dodatečná dilatace překrývajícího se segmentu s nevyhovujícím balónkem je povinná.

6.4 Farmakologická léčba

Předběžný postup:

• Aspirin 75 mg
• Nasycovací dávka klopidogrelu 600 mg

Intravenózní prostředky GP IIb/IIIa budou povoleny podle uvážení operátora v následujících dávkách:

• Abciximab 0,25 mg/kg intravenózní bolus 10-60 min. před výkonem, následovaná kontinuální infuzí 0,125 mg/kg/min po dobu 12-18 hodin.
• Tirofiban 10 mcg/kg intravenózní bolus, následovaný kontinuální infuzí 0,15 mcg/kg/min po dobu 18-24 hodin.
• Eptifibatid 180 mcg/kg intravenózně bolus bezprostředně před výkonem, po kterém následuje kontinuální infuze 2 mcg/kg/min (u pacientů se sérovým kreatininem > 2 mg/dl by měla být infuze 1 mcg/kg/min) a druhá bolus 180 mcg/kg/min 10 min. po prvním bolusu. Infuze by měla být udržována po dobu 18-24 hodin.

V rámci postupu:

*Heparin bude podáván v dávce 70-100 U/kg, pokud se nepodává GP IIb/IIIa, nebo v dávce 50/70 U/kg, pokud se nepodává GP IIb/IIIa.

Post-procedura:

*Aspirin 75 mg/den neomezeně dlouho

*Clopidogrel 75 mg/den po dobu 12 měsíců Všichni pacienti budou dostávat standardní léčebnou terapii podle posouzení referenčního kardiologa, včetně p-blokátorů, inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu a statinů.

7.V nemocnici a následné vyšetření

Vyšetření:

Fyzikální vyšetření bude provedeno u všech pacientů zařazených před propuštěním z nemocnice a ve 3, 9 a 12 měsících. Fyzikální vyšetření musí zahrnovat posouzení klinického stavu pacienta, včetně vyhodnocení stavu ischemie a anginy pectoris.

Pacientovi a lékařům primární péče se důrazně doporučuje, aby udržovali „optimální“ kontrolu glykémie s ohledem na následující doporučení:

Všem pacientům budou navrženy změny životního stylu s nárůstem fyzické aktivity. Diabetologické centrum bude pacienty léčit postupným přístupem k dosažení možného cíle HbA1c < 7 % a denních glykemických hladin uvedených v následující tabulce.

Glykemické cíle Kritéria ADA a AACE (1,2) HbA1c 6,5 – 7,0 % Hladiny glukózy nalačno / před jídlem 90 – 130 mg/dl Hladiny glukózy po jídle 140 – 180 mg/dl Hladiny glukózy před spaním 110 – 150 mg/dl

1. American Diabetes Association, Diabetes Care 2004, 27: S15-S35
2. Americká asociace klinických endokrinologů, Endokrinní praxe 2002 (suppl.1): 40-82.

Přístup bude:

• Pacienti s diabetem 2. typu na perorální antidiabetické (OAD) léčbě

  1. počínaje monoterapií OAD,
  2. při selhání po 2 měsících (HbA1c>7,0 %), Zvýšení titrace monoterapie OAD
  3. při selhání (HbA1c>7,0 %), Kombinace OAD
  4. při selhání (HbA1c>7,0 %), OAD + bazální inzulín
  5. při selhání (HbA1c>7,0 %), OAD + více denních injekcí inzulínu
  6. při selhání (HbA1c>7,0 %), vícenásobné denní injekce inzulínu Počínaje bodem 3 o dávkování a léčebných režimech rozhodne diabetologické centrum. Pacienti s diabetem 2. typu na inzulínové terapii

  7. Vícenásobné denní injekce inzulínu se zvyšujícími se dávkami, pokud HbA1c > 7,0 % O počtu diabetologických kontrol bude rozhodovat obvyklá politika diabetologické péče centra podle plazmatické hladiny glukózy a HbA1c

     Krevní vzorky: Před výkonem a před propuštěním by měly být vyšetřeny srdeční enzymy (Troponin, CK a CK-MB) (CK-MB po 6, 12 a 24 hodinách a pokračovat, pokud jsou abnormální, až do normalizace).

     Metabolické a zánětlivé ukazatele budou analyzovány před propuštěním a po 3, 9 a 12 měsících sledování. Mezi nimi budou hodnoceny: glukóza nalačno, inzulin nalačno, HbA1c, triglycerid, celkový cholesterol, LDL cholesterol, HDL cholesterol, APO-a/APO-b, Hs-CRP, CD40L, Adiponektin.

  8. Plánovaná následná návštěva

     Pacienti budou telefonicky kontaktováni po 30 dnech a 6 měsících sledování a po 3, 9 a 12 měsících podstoupí klinické hodnocení. Po 9 měsících sledování budou pacienti naplánováni na opakovanou angiografii.

     Před zákrokem Po zákroku Propuštění z nemocnice 30denní sledování 3 měsíce sledování 6 měsíců sledování 9 měsíců sledování 12 měsíců Fyzikální vyšetření Ano - Ano Telefonát Ano Telefonát Ano Ano Odběr krve Ano Ck-MB , CK, Tn - - Ano Ano Ano Koronární angiografie Ano Ano - - - Ano -

  9. Definice

9.1 V segmentu pozdní luminální ztráta

Definováno jako rozdíl mezi minimálním průměrem lumina na konci výkonu a minimálním průměrem lumina po 9měsíčním sledování v cílové lézi nebo na kterémkoli okraji (5 mm).

9.2 Závažné nežádoucí srdeční příhody

Akutní infarkt myokardu: Bolest na hrudi přetrvávající déle než 30 minut spojená s:

elevace ST segmentu alespoň 0,1 mV ve dvou nebo více sousedících svodech; nebo skutečný zadní IM s depresí ST segmentu alespoň 0,1 mV ve svodech V1 až V3; nebo nový blok levého raménka; a zvýšení CK-MB nebo CK na více než dvojnásobek horní hranice normálu. Periprocedurální infarkt myokardu je definován > 3násobkem ULN zvýšení troponinu nebo CK-MB

Srdeční smrt: všechna úmrtí, ke kterým došlo během studie, jsou považována za související se srdcem, pokud klinické hodnocení nemůže stanovit jednoznačnou nekardiální příčinu.

Reinfarkt: diagnóza nového infarktu myokardu je klinicky definována na základě EKG nebo enzymatických dávek, pokud je splněno jedno z následujících kritérií:

1. Detekce nových patologických Q-vln nepřítomných na základním EKG podle Minnesotského kodexu.
2. Enzymové změny definované více než dvojnásobnou horní hranicí normální CK a přítomností CK-MB. Pokud CK-MB není k dispozici, bude CK akceptována jako důkaz infarktu myokardu.

Revaskularizace cílové léze: opakovaná revaskularizace (PCI nebo CABG) v období sledování z důvodu restenózy buď v cílové lézi nebo na některém okraji (5 mm).

Revaskularizace cílové cévy: opakovaná revaskularizace (PCI nebo CABG) v období sledování z důvodu restenózy buď v rámci cílové léze nebo kdekoli jinde ve stejné epikardiální koronární arterii (zahrnuje proximální a distální léze, větve a levou hlavní).

9.3 Binární restenóza

Definováno jako stenóza segmentu nejméně 50 procent při následné angiografii.

9.4 Trombóza

Definice definitivní trombózy stentu vyžadovala přítomnost akutního koronárního syndromu s angiografickým nebo pitevním průkazem trombu nebo okluze.

Pravděpodobná trombóza stentu zahrnovala nevysvětlitelná úmrtí do 30 dnů po výkonu nebo akutní infarkt myokardu zahrnující území cílové cévy bez angiografického potvrzení.

Možná trombóza stentu zahrnovala všechna nevysvětlitelná úmrtí, ke kterým došlo 30 dní po výkonu.

9.5 Definice komplexní léze

• Totální okluze.
• Dlouhé léze (≥ 28 mm). Jsou akceptovány dvě dlouhé léze v sérii vyžadující překrývající se stenty.
• Skutečné bifurkační léze s postranní větví větší nebo očekávanou ≥2,5 mm podle vizuálního odhadu.
• Pacienti vyžadující 4 nebo více stentů v jednom výkonu.

• Zacilte léze v cévách o průměru 2,5 mm vizuálním odhadem, které nejsou sekundárními větvemi, jako jsou posterolaterální, diagonální nebo tupé marginálie.

  10. Kvantitativní koronární angiografie Základní, postprocedurální a následné koronární angiogramy budou digitálně zaznamenány a vyhodnoceny off-line v angiografické laboratoři s automatizovaným systémem detekce hran zkušeným personálem, který si není vědom přidělení studovaného léku. Složitost lézí bude definována podle upraveného systému hodnocení American College of Cardiology-American Heart Association16. Morfologický vzhled restenózy ve stentu při následné angiografii bude klasifikován podle systému navrženého Mehranem et al.17. Všechna měření budou provedena na kineangiogramech zaznamenaných po intrakoronární aplikaci nitroglycerinu. Vždy bude použita stejná jediná projekce s nejhorším pohledem. Kontrastem plněná špička katétru se použije ke kalibraci. Referenční průměr bude určen interpolací.

Mezi proměnné, které budou měřeny, patří referenční průměr cévy, minimální průměr lumenu, rozsah stenózy (rozdíl mezi referenčním průměrem a minimálním průměrem lumina, dělený referenčním průměrem a násobený 100), pozdní luminální ztráta (rozdíl mezi minimálním luminálním průměrem na konci procedury a minimálním luminálním průměrem při 9 kontrolách) a čistý luminální zisk (rozdíl mezi minimálním luminálním průměrem při 9 kontrolách a minimálním luminálním průměrem před procedurou). Kvantitativní analýza bude použita k vyhodnocení oblasti stentu („ve stentu“) a oblasti, která zahrnovala segment stentu a také 5 mm okraje proximálně a distálně od stentu („v segmentu“).

12. Bezpečnost a snášenlivost

12.1 Definice nežádoucích příhod (AE) AE je definována jako jakákoliv nežádoucí lékařská událost u subjektu klinického hodnocení, kterému byl podán farmaceutický produkt; nemusí mít nutně kauzální vztah s touto léčbou.

AE tedy může být jakýkoli nepříznivý a nezamýšlený příznak (např. abnormální laboratorní nález), příznak nebo onemocnění dočasně spojené s užíváním léčivého přípravku, ať už je či není považováno za související s léčivým přípravkem.

12.2 Definice závažných nežádoucích příhod (SAE)

Závažná nežádoucí příhoda (SAE) je definována jako jakákoliv nežádoucí lékařská událost, která při jakékoli dávce:

1. Výsledky v DEATH.

2. JE ŽIVOT OHROŽUJÍCÍ.

   • Termín „život ohrožující“ se týká události, při které byl subjekt v době události ohrožen smrtí; nevztahuje se na událost, která by hypoteticky mohla způsobit smrt, pokud by byla závažnější.

3. Vyžaduje lůžkovou HOSPITALIZACI nebo prodloužení stávající hospitalizace.
4. Důsledkem je přetrvávající nebo významná STIMULÁCE/NESCHOPNOST.
5. Vede k KONGENITÁLNÍ ANOMÁLII/PORODNÍ VADĚ.

6. Je DŮLEŽITÁ LÉKAŘSKÁ UDÁLOST, která splňuje kteroukoli z následujících podmínek:

   • Může vyžadovat zásah, aby se předešlo položkám 1 až 5 výše.
   • Může vystavit subjekt nebezpečí, i když událost bezprostředně neohrožuje život nebo není smrtelná nebo nevede k hospitalizaci.
   • Zahrnuje jakoukoli událost nebo synonymum popsané v lékařském seznamu Takeda (tabulka A):

Tabulka A Takeda lékařsky významný seznam Termín Akutní respirační selhání/syndrom akutní respirační tísně Jaterní nekróza Ventrikulární fibrilace Akutní jaterní selhání Torsade de pointes Anafylaktický šok Maligní hypertenze Akutní renální selhání Konvulzivní záchvaty Plicní hypertenze Agranulocytóza Plicní fibróza Podezřelá na aplastickou nekrolýzu Potvrzeno Potvrzeno nebo podezření na přenos infekčního agens produkty Stevens-Johnsonův syndrom

12.3 Závažnost AE

Různé kategorie intenzity (závažnosti) jsou charakterizovány následovně:

Mírná: Událost je přechodná a subjekt ji snadno toleruje. Střední: Událost způsobuje subjektu nepohodlí a přerušuje obvyklé aktivity subjektu.

Závažná: Událost značně narušuje obvyklé aktivity subjektu.

12.4 Kauzalita AE

Vztah každého AE ke studovanému léku bude hodnocen pomocí následujících kategorií:

Definitivní: AE, která následuje v přiměřené časové sekvenci od podání léku (včetně průběhu po vysazení léku) A která splňuje kteroukoli z následujících podmínek:

• Znovuobjevení se podobné reakce po opětovném podání (opakované podání).
• Pozitivní výsledky v testu citlivosti na léky (kožní test atd.).
• Toxická hladina léku zjištěná měřením koncentrací léku v krvi nebo jiné tělesné tekutině.

Pravděpodobný: AE, která následuje v rozumné časové sekvenci od podání léku (včetně průběhu po vysazení léku) A u kterého může zapojení jiných faktorů než lék, jako jsou základní onemocnění, komplikace, souběžné léky a souběžná léčba. rozumně vyloučit.

Možný: AE, která následuje v rozumné časové sekvenci od podání léku (včetně průběhu po vysazení léku) A u kterého lze argumentovat možným zapojením léku, ačkoliv jiné faktory než lék, jako základní onemocnění, komplikace, mohou být zodpovědné také souběžné léky a souběžná léčba. V minulosti se například vyskytly podobné zprávy, včetně zpráv o jeho analogech, nebo lze výskyt události předvídat z farmakologických účinků nebo chemické struktury léku.

Nesouvisející: AE, která nenásleduje rozumnou časovou sekvenci od podání léku nebo kterou lze přiměřeně vysvětlit jinými faktory, jako jsou základní onemocnění, komplikace, souběžná léčiva a souběžná léčba.

12.5 Vztah ke studijním postupům

U AE by měl být určen vztah (kauzalita) ke studijním postupům. Vztah by měl být hodnocen jako "Ano", pokud zkoušející usoudí, že existuje rozumná možnost, že událost je způsobena postupy studie. V opačném případě by měl být vztah hodnocen jako „Ne“.

12.6 Hlášení AE

Při každé studijní návštěvě zkoušející vyhodnotí, zda se vyskytly nějaké subjektivní AE. Neutrální otázka, například "Jak se cítíte od poslední návštěvy?" může být požádáno. Subjekty mohou hlásit AE vyskytující se kdykoli jindy během studie.

Všichni jedinci trpící AE, ať už jsou považovány za spojené s užíváním studované medikace nebo ne, musí být monitorovány, dokud symptomy neustoupí a jakékoli klinicky relevantní změny v laboratorních hodnotách se nevrátí na výchozí hodnotu nebo dokud neexistuje uspokojivé vysvětlení pozorovaných změn. Všechny AE budou zdokumentovány na stránce AE CRF, bez ohledu na to, zda zkoušející dojde k závěru, že událost souvisí s léčbou drogou. Ke každé události budou zdokumentovány následující informace:

• Termín akce.
• Datum a čas zahájení a ukončení.
• Vážnost.
• Názor výzkumníka na kauzální vztah mezi událostí a podáním studovaného léku (léků) (nesouvisející, možný, pravděpodobný nebo definitivní).
• Názor zkoušejícího na kauzální vztah k postupu (postupům) studie, včetně podrobností o podezřelém postupu.
• Akce týkající se studovaného léku.
• Výsledek akce.

12.7 Shromažďování a hlášení SAE

Když se SAE objeví po informovaném souhlasu během období odběru AE, měl by být hlášen podle následujícího postupu:

Formulář Takeda SAE musí být vyplněn v angličtině a podepsán zkoušejícím okamžitě nebo do 1 pracovního dne od prvního nástupu nebo oznámení události. Informace by měly být vyplněny co nejúplněji, ale měly by obsahovat minimálně:

• Krátký popis události a důvod, proč je událost klasifikována jako závažná.
• Identifikační číslo subjektu.
• Jméno vyšetřovatele.
• Hodnocení kauzality.

Formulář SAE by měl být zaslán do 1 pracovního dne na adresu:

Oddělení farmakovigilance společnosti Takeda Global Research & Development (TGRD) Arundel Great Court, 2 Arundel Street, Londýn WC2R 3DA Číslo faxu: + 44 207 759 5272

Jakákoli SAE spontánně hlášená zkoušejícímu po období sběru AE by měla být hlášena TGRD.

12.8 Sledování SAE

Pokud informace, které nejsou k dispozici v době první zprávy, budou k dispozici později, měl by je zkoušející přidat do původního formuláře SAE nebo poskytnout jinou písemnou dokumentaci a faxem ji okamžitě do 1 pracovního dne od obdržení. Na vyžádání by měly být adresátovi zaslány kopie všech relevantních údajů z nemocničních záznamů (např. EKG, laboratorní testy, propouštěcí souhrn, posmrtné výsledky).

Všechny SAE by měly být sledovány až do vyřešení nebo trvalého výsledku události. Časové osy a postup pro následné zprávy jsou stejné jako pro úvodní zprávu.

13. Odnětí pacienta

Pacient může ze studie kdykoli a z jakéhokoli důvodu odstoupit, aniž by to ovlivnilo jeho právo na léčbu ze strany zkoušejícího. Každý pacient by měl být povzbuzován, aby zůstal ve studii, dokud nedokončí 12měsíční sledování. Pokud pacient z jakéhokoli důvodu předčasně ukončí studii, musí být u tohoto pacienta dokončeno závěrečné hodnocení a musí být zdokumentován důvod odstoupení. Veškerá dokumentace týkající se pacientů musí být co nejúplnější.