PIoglitazon voor de preventie van restenose bij diabetespatiënten

2. Opzet Dit is een gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde studie in meerdere centra. De klinische gegevens van de patiënten worden geregistreerd op case report-formulieren (CRF).

3. Doel van de studie Het evalueren van de werkzaamheid van de behandeling met pioglitazon (30 mg/dag) op laat luminaal verlies in de stent bij T2DM-patiënten behandeld met een sirolimus-eluting stent voor een complexe laesie. Zowel Pioglitazon als gematchte Placebo worden geleverd door Takeda Global Research & Development (TGRD), Londen, VK.

4. Eindpunten

4.1.Primair eindpunt

Het primaire eindpunt wordt bepaald door:

• Laat luminaal verlies in de stent na 9 maanden implantatieprocedure

4.2.Secundair eindpunt

De secundaire eindpunten worden bepaald door:

• Binaire restenose (gedefinieerd als in-segment stenose van ten minste 50 procent bij follow-up angiografie)

• Incidentie van ernstige nadelige cardiale gebeurtenissen (MACE) binnen ontslag, 30 dagen, 6 en 12 maanden na de implantatieprocedure. De belangrijkste bijwerkingen worden als volgt beschreven:

  • Acuut myocardinfarct
  • Hartdood;
  • Recidiverend myocardinfarct (Q-golf en niet-Q-golf)
  • Target laesie revascularisatie (TLR)
  • Target Vessel Revascularisatie (TVR)

• Incidentie van STENT-trombose geclassificeerd volgens de ARC-definitie:

  • zeker, waarschijnlijk of mogelijk
  • Acuut (0 tot 24 uur na stentimplantatie), subacuut (>24 uur tot 30 dagen), of laat (>30 tot 360 dagen) en zeer laat (> 1 jaar na stentimplantatie).

• Veiligheid en verdraagzaamheid

  5. Studiepopulatie De steekproefomvang wordt berekend op basis van de resultaten van eerdere onderzoeken waarin het effect van TZD's op de vorming van neointima bij diabetici is onderzocht, met laat luminaal verlies in de controlegroep van 0,43 ± 0,45 mm en een vooraf gespecificeerde vermindering van 40% in de TZD-groep (verwacht laat luminaal verlies van 0,26 ± 0,28 mm) resulterend in 86 laesies per groep om statistische significantie te bereiken (a = 0,05, [bèta]=0,2, 2-staartig). Rekening houdend met een verlies van 20% van de patiënten tijdens de follow-up en een gemiddelde van 1,3 laesies voor de behandelde patiënten, hebben we 80 patiënten per groep nodig. De in te schrijven patiënten moeten voldoen aan de onderstaande inclusiecriteria en aan geen van de uitsluitingscriteria en ze moeten opeenvolgend worden ingeschreven.

  6.Uitvoering van het onderzoek

6.1.Screeningsprocedure en inschrijving Patiënten met T2DM, gepland voor angioplastiek, zullen worden gescreend op geschiktheid. Als aan alle inclusiecriteria is voldaan en er geen exclusiecriteria aanwezig zijn, moeten de patiënten in het onderzoek worden opgenomen.

6.2 Randomisatieprocedure Nadat geïnformeerde schriftelijke toestemming is verkregen, wordt een randomisatienummer aan de patiënt toegewezen. Een voorverpakt blind-label studiegeneesmiddel of placebo met een dosis van 3 maanden zal aan de patiënt worden toegewezen. De eerste dosis wordt toegediend vóór de implantatieprocedure en wordt gedurende 9 maanden voortgezet. De randomisatiecode wordt op een veilige plaats bewaard.

6.3 Stentingsprocedure Stents kunnen worden geïmplanteerd na predilatatie van de laesie, of met behulp van een directe stenttechniek, uitgevoerd naar goeddunken van de operator. Nadat de juiste positie is gecontroleerd, moet de stent worden opgeblazen en in één keer worden ontplooid. Reststenose, na het plaatsen van de stent, moet minder dan 10% zijn. Indien nodig moet een andere stent overlappend met de eerste worden geplaatst. Postdilatatie van het overlappende segment met een niet-conforme ballon is verplicht.

6.4 Farmacologische behandeling

Pre-procedure:

• Aspirine 75 mg
• Clopidogrel oplaaddosis van 600 mg

Intraveneuze GP IIb/IIIa-middelen zijn toegestaan ​​naar goeddunken van de bediener met de volgende doses:

• Abciximab 0,25 mg/kg intraveneuze bolus 10-60 min. vóór de procedure, gevolgd door een continu infuus van 0,125 mg/kg/min gedurende 12-18 uur.
• Tirofiban 10 mcg/kg intraveneuze bolus, gevolgd door een continu infuus van 0,15 mcg/kg/min gedurende 18-24 uur.
• Eptifibatide 180 mcg/kg intraveneuze bolus onmiddellijk vóór de procedure, gevolgd door een continu infuus van 2 mcg/kg/min (bij patiënten met serumcreatinine > 2 mg/dl moet het infuus 1 mcg/kg/min zijn) en een tweede bolus van 180 mcg/kg/min 10 min. na de eerste bolus. De infusie moet 18-24 uur worden aangehouden.

Intraprocedure:

*Heparine wordt gegeven in een dosis van 70-100 E/kg als er geen GP IIb/IIIa wordt toegediend of in een dosis van 50/70 E/Kg als GP IIb/IIIa wordt toegediend.

Postprocedure:

* Aspirine 75 mg/dag voor onbepaalde tijd

*Clopidogrel 75 mg/dag gedurende 12 maanden Alle patiënten krijgen standaard medische therapie zoals beoordeeld door de referentiecardioloog, inclusief bètablokkers, angiotensine-converterende enzymremmers en statines.

7.In het ziekenhuis en vervolgonderzoek

Fysiek onderzoek:

Een lichamelijk onderzoek zal worden uitgevoerd bij alle patiënten die zijn ingeschreven vóór ontslag uit het ziekenhuis en na 3, 9 en 12 maanden. De fysieke evaluatie moet een beoordeling van de klinische status van de patiënt omvatten, inclusief evaluatie van ischemie en angina pectoris.

De patiënt en huisartsen zullen sterk worden aangemoedigd om de glycemie "optimaal" onder controle te houden, rekening houdend met de volgende aanbeveling:

Veranderingen in levensstijl met toenemende fysieke activiteit zullen voor alle patiënten worden voorgesteld. Het diabetologisch centrum zal patiënten behandelen met een stapsgewijze aanpak om een ​​mogelijk doel van HbA1c < 7% en dagelijkse glycemische niveaus te bereiken die in de volgende tabel worden vermeld.

Glykemische doelen ADA- en AACE-criteria (1,2) HbA1c 6,5 - 7,0% Nuchtere / preprandiale glucosewaarden 90 - 130 mg/dl Postprandiale glucosewaarden 140 - 180 mg/dl Bedtijdglucosewaarden 110 - 150 mg/dl

1. American Diabetes Association, Diabetes Care 2004, 27: S15-S35
2. American Association of Clinical Endocrinologists, Endocrine Pract 2002 (suppl.1): 40-82.

De aanpak zal zijn:

• Type 2-diabetespatiënten die orale antidiabetica (OAD) krijgen

  1. beginnend met OAD monotherapie,
  2. bij falen na 2 maanden (HbA1c>7,0%), OAD monotherapie optitratie
  3. bij falen (HbA1c>7,0%), OAD-combinatie
  4. bij falen (HbA1c>7,0%), OAD + basale insuline
  5. bij falen (HbA1c>7,0%), OAD + meerdere dagelijkse insuline-injecties
  6. bij falen (HbA1c>7,0%), meerdere dagelijkse insuline-injecties Vanaf punt 3 beslist het diabetologisch centrum over de dosering en therapeutische regimes. Type 2 diabetespatiënten op insulinetherapie

  7. Meerdere dagelijkse insuline-injecties, met toenemende doses als HbA1c> 7,0% Het aantal diabetologische vervolgbezoeken wordt bepaald door het gebruikelijke diabetologische zorgbeleid van het centrum op basis van plasmaglucose en HbA1c-waarden

     Bloedmonsters: hartenzymen (Troponine, CK en CK-MB) moeten worden beoordeeld vóór de procedure en vóór ontslag (CK-MB na 6, 12 en 24 uur en voortgezet indien abnormaal tot normalisatie).

     Metabolische en inflammatoire indicatoren zullen worden geanalyseerd vóór ontslag en na 3, 9 en 12 maanden follow-up. Onder hen zullen worden geëvalueerd: nuchtere glucose, nuchtere insuline, HbA1c, triglyceride, totaal cholesterol, LDL-cholesterol, HDL-cholesterol, APO-a/APO-b, Hs-CRP, CD40L, Adiponectin.

  8. Gepland vervolgbezoek

     Patiënten zullen telefonisch gecontacteerd worden na 30 dagen en 6 maanden follow-up en ze zullen een klinische evaluatie ondergaan na 3, 9 en 12 maanden. Na 9 maanden follow-up worden patiënten ingepland voor een herhaalde angiografie.

     Pre-procedure Post-procedure Ontslag uit het ziekenhuis 30 dagen follow-up 3 maanden follow-up 6 maanden follow-up 9 maanden follow-up 12 maanden follow-up Lichamelijk onderzoek Ja - Ja Telefoontje Ja Telefoontje Ja Ja Bloedafname Ja Ck-MB , CK, Tn - - Ja Ja Ja Coronaire angiografie Ja Ja - - - Ja -

  9. Definities

9.1 In segment laat-luminaal verlies

Gedefinieerd als het verschil tussen de minimale luminale diameter aan het einde van de procedure en de minimale luminale diameter na 9 maanden follow-up in de doellaesie of een rand (5 mm).

9.2 Ernstige ongewenste cardiale gebeurtenissen

Acuut myocardinfarct: pijn op de borst die langer dan 30 minuten aanhoudt geassocieerd met:

ST-segmentelevatie van ten minste 0,1 mV in twee of meer aaneengesloten afleidingen; of echte posterieure MI met ST-segmentdepressie van ten minste 0,1 mV in afleidingen V1 tot en met V3; of nieuw linkerbundeltakblok; en verhoging van CK-MB of CK meer dan twee keer de bovengrens van normaal. Periprocedureel myocardinfarct wordt gedefinieerd door > 3 keer ULN stijging van troponine of CK-MB

Hartdood: alle sterfgevallen die tijdens het onderzoek optreden, worden als cardiaal gerelateerd beschouwd, tenzij klinische beoordeling een ondubbelzinnige niet-cardiale oorzaak kan vaststellen.

Opnieuw infarct: een diagnose van een nieuw myocardinfarct wordt klinisch bepaald op basis van ECG of enzymatische doses als aan een van de volgende criteria wordt voldaan:

1. Detectie van nieuwe pathologische Q-golven die niet aanwezig zijn op baseline ECG volgens de Minnesota Code.
2. Enzymveranderingen gedefinieerd door meer dan twee keer de bovengrens van normaal CK en de aanwezigheid van CK-MB. Als de CK-MB niet beschikbaar is, wordt de CK geaccepteerd als bewijs van een myocardinfarct.

Revascularisatie van de doellaesie: herhaal de revascularisatie (PCI of CABG) in de follow-upperiode vanwege restenose in de doellaesie of in een van de randen (5 mm).

Revascularisatie van doelvat: herhaal revascularisatie (PCI of CABG) in de follow-upperiode als gevolg van restenose, ofwel binnen de doellaesie of ergens anders in dezelfde epicardiale kransslagader (inclusief proximale en distale laesies, takken en linker hoofdslagader).

9.3 Binaire restenose

Gedefinieerd als in-segment stenose van ten minste 50 procent bij follow-up angiografie.

9.4 Trombose

De definitie van definitieve stenttrombose vereiste de aanwezigheid van een acuut coronair syndroom met angiografisch of autopsiebewijs van trombus of occlusie.

Waarschijnlijke stenttrombose omvatte onverklaarbare sterfgevallen binnen 30 dagen na de procedure of acuut myocardinfarct waarbij het gebied van het doelvat betrokken was zonder angiografische bevestiging.

Mogelijke stenttrombose omvatte alle onverklaarbare sterfgevallen die 30 dagen na de procedure plaatsvonden.

9.5 Definitie van complexe laesie

• Totale occlusies.
• Lange laesies (≥ 28 mm). Twee lange laesies in serie die overlappende stents noodzakelijk maken, worden geaccepteerd.
• Echte bifurcatielaesies met een zijtak groter dan of naar verwachting ≥2,5 mm volgens visuele schatting.
• Patiënten die 4 of meer stents nodig hebben in één procedure.

• Richt op laesies in vaten met een diameter van 2,5 mm door visuele schatting die geen secundaire takken zijn, zoals postero-lateralen, diagonalen of stompe marginalen.

  10. Kwantitatieve coronaire angiografie Baseline-, postprocedurele en follow-up coronaire angiogrammen zullen digitaal worden opgenomen en off-line worden beoordeeld in het angiografisch laboratorium met een geautomatiseerd edge-detectiesysteem door ervaren personeel dat niet op de hoogte is van de toewijzing van het onderzoeksgeneesmiddel. De complexiteit van de laesies wordt bepaald volgens het gewijzigde classificatiesysteem van de American College of Cardiology-American Heart Association16. Het morfologische uiterlijk van in-stent restenose bij follow-up angiografie zal worden geclassificeerd volgens het systeem voorgesteld door Mehran et al.17. Alle metingen worden uitgevoerd op cineangiogrammen die zijn opgenomen na de intracoronaire toediening van nitroglycerine. Er wordt te allen tijde dezelfde enkele projectie met het slechtste beeld gebruikt. De met contrastvloeistof gevulde niet-taps toelopende kathetertip wordt gebruikt voor kalibratie. De referentiediameter wordt bepaald door interpolatie.

De variabelen die worden gemeten zijn onder meer de referentiediameter van het vat, de minimale diameter van het lumen, de mate van stenose (het verschil tussen de referentiediameter en de minimale luminale diameter, gedeeld door de referentiediameter en vermenigvuldigd met 100), laat luminaal verlies (het verschil tussen de minimale luminale diameter aan het einde van de procedure en de minimale luminale diameter bij 9 follow-up) en netto luminale winst (het verschil tussen de minimale luminale diameter bij 9 follow-up en de minimale luminale diameter voor de ingreep). Kwantitatieve analyse zal worden gebruikt om het gestentte gebied ("in de stent") en het gebied met het gestente segment en de marges van 5 mm proximaal en distaal van de stent ("in het segment") te evalueren.

12. Veiligheid en tolerantie

12.1 Definitie van ongewenste voorvallen (AE) Een AE wordt gedefinieerd als elk ongewenst medisch voorval bij een proefpersoon aan klinisch onderzoek die een farmaceutisch product toegediend krijgt; het hoeft niet noodzakelijkerwijs een causaal verband te hebben met deze behandeling.

Een AE kan daarom elk ongunstig en onbedoeld teken zijn (bijv. een abnormale laboratoriumbevinding), symptoom of ziekte die tijdelijk verband houdt met het gebruik van een geneesmiddel, ongeacht of het wordt beschouwd als verband houdend met het geneesmiddel.

12.2 Definitie van ernstige ongewenste voorvallen (SAE)

Een ernstige bijwerking (SAE) wordt gedefinieerd als elk ongewenst medisch voorval dat bij welke dosis dan ook:

1. Resulteert in DOOD.

2. Is het leven bedreigend.

   • De term "levensbedreigend" verwijst naar een gebeurtenis waarbij de proefpersoon op het moment van de gebeurtenis het risico liep te overlijden; het verwijst niet naar een gebeurtenis die hypothetisch de dood zou hebben veroorzaakt als deze ernstiger was geweest.

3. Vereist intramurale ziekenhuisopname of verlenging van bestaande ziekenhuisopname.
4. Resulteert in aanhoudende of significante HANDICAP/INCAPACITEIT.
5. Leidt tot een AANGEBOUWDE ANOMALIE/GEBOORTEDEFECT.

6. Is een BELANGRIJKE MEDISCHE GEBEURTENIS die voldoet aan een van de volgende punten:

   • Interventie kan nodig zijn om items 1 tot en met 5 hierboven te voorkomen.
   • Kan de persoon aan gevaar blootstellen, ook al is de gebeurtenis niet onmiddellijk levensbedreigend of fataal of leidt het niet tot ziekenhuisopname.
   • Bevat elke gebeurtenis of synoniem beschreven in de Takeda Medically Significant List (Tabel A):

Tabel A Takeda Medisch Significante Lijst Term Acuut ademhalingsfalen/acute respiratory distress syndrome Levernecrose Ventriculaire fibrillatie Acuut leverfalen Torsade de pointes Anafylactische shock Maligne hypertensie Acuut nierfalen Convulsieve toevallen Pulmonale hypertensie Agranulocytose Pulmonaire fibrose Aplastische anemie Bevestigde of vermoede endotoxineshock Toxische epidermale necrolyse Bevestigd of vermoedelijke overdracht van infectieus agens door producten Stevens-Johnson-syndroom

12.3 Ernst van bijwerkingen

De verschillende categorieën van intensiteit (ernst) worden als volgt gekarakteriseerd:

Mild: de gebeurtenis is van voorbijgaande aard en wordt gemakkelijk verdragen door de proefpersoon. Matig: de gebeurtenis bezorgt de proefpersoon ongemak en onderbreekt de gebruikelijke activiteiten van de proefpersoon.

Ernstig: de gebeurtenis veroorzaakt aanzienlijke verstoring van de gebruikelijke activiteiten van de proefpersoon.

12.4 Causaliteit van bijwerkingen

De relatie tussen elke AE en het onderzoeksgeneesmiddel zal worden beoordeeld aan de hand van de volgende categorieën:

Definitief: een AE die een redelijke tijdsvolgorde volgt vanaf de toediening van het geneesmiddel (inclusief het verloop na het staken van de behandeling met het geneesmiddel) EN dat voldoet aan een van de volgende:

• Opnieuw verschijnen van een soortgelijke reactie na hernieuwde toediening (opnieuw provoceren).
• Positieve resultaten in een gevoeligheidstest voor geneesmiddelen (huidtest, enz.).
• Toxische niveaus van het medicijn onthuld door meting van medicijnconcentraties in bloed of een andere lichaamsvloeistof.

Waarschijnlijk: een bijwerking die een redelijke tijdsvolgorde volgt vanaf de toediening van het geneesmiddel (inclusief het beloop na stopzetting van het geneesmiddel) EN waarbij de betrokkenheid van andere factoren dan het geneesmiddel, zoals onderliggende ziekten, complicaties, gelijktijdige geneesmiddelen en gelijktijdige behandeling, kan optreden. redelijkerwijs worden uitgesloten.

Mogelijk: een bijwerking die een redelijke tijdsvolgorde volgt vanaf de toediening van het geneesmiddel (inclusief het verloop na stopzetting van het geneesmiddel) EN waarvoor mogelijke betrokkenheid van het geneesmiddel kan worden aangevoerd hoewel andere factoren dan het geneesmiddel, zoals onderliggende ziekten, complicaties, gelijktijdige geneesmiddelen en gelijktijdige behandelingen kunnen ook verantwoordelijk zijn. Er zijn bijvoorbeeld in het verleden soortgelijke rapporten geweest, inclusief rapporten over de analogen ervan, of het optreden van de gebeurtenis zou kunnen worden voorspeld op basis van de farmacologische werking of de chemische structuur van het geneesmiddel.

Niet gerelateerd: een bijwerking die geen redelijke tijdsvolgorde volgt vanaf de toediening van het geneesmiddel of die redelijkerwijs kan worden verklaard door andere factoren, zoals onderliggende ziekten, complicaties, gelijktijdige geneesmiddelen en gelijktijdige behandelingen.

12.5 Relatie met studieprocedures

Relatie (causaliteit) met studieprocedures moet worden bepaald voor AE's. De relatie moet worden beoordeeld als "Ja" als de onderzoeker van mening is dat er een redelijke mogelijkheid bestaat dat een gebeurtenis het gevolg is van een studieprocedure. Anders moet de relatie als "Nee" worden beoordeeld.

12.6 AE-rapportage

Bij elk studiebezoek beoordeelt de onderzoeker of er subjectieve bijwerkingen zijn opgetreden. Een neutrale vraag, zoals "Hoe voelt u zich sinds uw laatste bezoek?" kan worden gevraagd. Proefpersonen kunnen AE's melden die op elk ander moment tijdens het onderzoek optreden.

Alle proefpersonen die AE's ervaren, al dan niet geassocieerd met het gebruik van de onderzoeksmedicatie, moeten worden gecontroleerd totdat de symptomen verdwijnen en eventuele klinisch relevante veranderingen in laboratoriumwaarden zijn teruggekeerd naar de basislijn of totdat er een bevredigende verklaring is voor de waargenomen veranderingen. Alle AE's worden gedocumenteerd op de AE-pagina van de CRF, ongeacht of de onderzoeker concludeert dat de gebeurtenis verband houdt met de medicamenteuze behandeling. Per gebeurtenis worden de volgende gegevens gedocumenteerd:

• Evenement termijn.
• Start- en stopdatum en -tijd.
• Ernst.
• Mening van de onderzoeker over het oorzakelijk verband tussen het voorval en de toediening van de onderzoeksgeneesmiddel(en) (niet gerelateerd, mogelijk, waarschijnlijk of definitief).
• De mening van de onderzoeker over het oorzakelijk verband met de onderzoeksprocedure(s), inclusief de details van de vermoedelijke procedure.
• Actie betreffende studiemedicatie.
• Uitkomst van evenement.

12.7 Verzamelen en rapporteren van SAE's

Wanneer een SAE optreedt na geïnformeerde toestemming gedurende de AE-verzamelperiode, moet deze worden gerapporteerd volgens de volgende procedure:

Een Takeda SAE-formulier moet in het Engels worden ingevuld en door de onderzoeker worden ondertekend, onmiddellijk of binnen 1 werkdag na het eerste begin of de melding van het voorval. De informatie moet zo volledig mogelijk worden ingevuld, maar bevat minimaal:

• Een korte omschrijving van de gebeurtenis en de reden waarom de gebeurtenis als ernstig is aangemerkt.
• Onderwerp identificatienummer.
• De naam van de onderzoeker.
• Causaliteitsbeoordeling.

Het SAE-formulier dient binnen 1 werkdag te worden opgestuurd ter attentie van:

Takeda Global Research & Development (TGRD) Afdeling Geneesmiddelenbewaking Arundel Great Court, 2 Arundel Street Londen WC2R 3DA Faxnummer: + 44 207 759 5272

Elke SAE die spontaan aan de onderzoeker wordt gemeld na de AE-verzamelperiode, moet aan TGRD worden gemeld.

12.8 Opvolging van SAE's

Als informatie die niet beschikbaar was op het moment van de eerste melding op een later tijdstip beschikbaar komt, moet de onderzoeker dit toevoegen aan het oorspronkelijke SAE-formulier of andere schriftelijke documentatie verstrekken en dit onmiddellijk binnen 1 werkdag na ontvangst faxen. Kopieën van alle relevante gegevens uit de ziekenhuisaantekeningen (bijv. ECG's, laboratoriumtests, ontslagoverzicht, postmortale resultaten) moeten op verzoek naar de geadresseerde worden gestuurd.

Alle SAE's moeten worden opgevolgd tot de oplossing of het blijvende resultaat van de gebeurtenis. De tijdlijnen en procedure voor vervolgmeldingen zijn dezelfde als die voor de initiële melding.

13. Terugtrekking van de patiënt

De patiënt kan zich op elk moment en om welke reden dan ook terugtrekken uit het onderzoek, zonder dat zijn recht op behandeling door de onderzoeker wordt aangetast. Elke patiënt moet worden aangemoedigd om in het onderzoek te blijven totdat de follow-up van 12 maanden is voltooid. Als de patiënt om welke reden dan ook voortijdig stopt met het onderzoek, moet voor die patiënt een eindevaluatie worden uitgevoerd en moet de reden voor de terugtrekking worden gedocumenteerd. Alle documentatie over de patiënten moet zo volledig mogelijk zijn.