Busulfan, cyklofosfamid a antithymocytární globulin s následnou transplantací dárcovských kmenových buněk při léčbě pacientů s hematologickou rakovinou

CÍLE:

Hlavní

• Stanovit výskyt akutní reakce štěpu proti hostiteli stupně II-IV u pacientů s hematologickým karcinomem nebo jinými onemocněními léčenými myeloablativním přípravným režimem obsahujícím cílené (koncentrace v rovnovážném stavu 800-1 000 ng/ml) busulfan, cyklofosfamid a anti-thymocytární globulin následovaný odpovídající nepříbuznou dárcovskou alogenní transplantací hematopoetických kmenových buněk.
• Stanovit den +100 úmrtí související s transplantací u těchto pacientů.

Sekundární

• Stanovit účinek farmakokinetických parametrů cyklofosfamidu na +100. den úmrtí související s transplantací u těchto pacientů.
• Stanovit schopnost nízké dávky antithymocytárního globulinu podávaného v den +5 indukovat aktivací indukovanou buněčnou smrt aktivovaných dárcovských lymfocytů.
• Stanovit výskyt chronické reakce štěpu proti hostiteli u pacientů léčených tímto režimem.
• Stanovit přežití bez příhody a celkové přežití pacientů léčených tímto režimem.
• Vyhodnotit farmakogenomické souvislosti mezi genetickými polymorfismy v enzymech dispozičních léčiv s farmakokinetikou busulfanu a cyklofosfamidu.

OBRYS:

• Myeloablativní přípravný režim: Pacienti dostávají busulfan IV po dobu 2 hodin ve dnech -8 až -5; cyklofosfamid IV během 4 hodin ve dnech -3 až -2; a anti-thymocytární globulin IV po dobu 6 hodin v den -3 a poté po dobu 4 hodin ve dnech -2, -1 a 5.
• Alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk: Pacienti podstoupí alogenní infuzi kostní dřeně nebo kmenových buněk periferní krve v den 0.
• Profylaxe onemocnění štěpu proti hostiteli: Pacienti dostávají takrolimus IV nepřetržitě nebo perorálně ve dnech 6 až 150, po kterém následuje rovnoměrné zužování do dne 180 v nepřítomnosti onemocnění štěpu proti hostiteli. Pacienti také dostávají mykofenolát mofetil IV nebo perorálně počínaje dnem 6 a pokračovat do dne 28.

Pacienti podstupují během studie periodicky odběr krve pro farmakokinetické, farmakogenomické a další translační studie. Genomová DNA extrahovaná z krevních vzorků je analyzována polymerázovou řetězovou reakcí na genetické polymorfismy v dispozičních enzymech cyklofosfamid/busulfan. Aktivované dárcovské lymfocyty jsou hodnoceny pomocí průtokové cytometrie pro měření aktivací indukované buněčné smrti, jak se odráží apoptózou v aktivovaných T buňkách. Chimérismus v den nebo kolem 100. dne je také hodnocen pomocí fluorescenční in situ hybridizační analýzy a DNA fingerprintingu.

Po dokončení studijní léčby jsou pacienti pravidelně sledováni.