Studie fáze II hodnotící bezpečnost a účinnost GSK315234A u pacientů s revmatoidní artritidou

Kritéria pro zařazení:

• Muži nebo ženy ve věku od 18 do 75 let včetně.
• Všechny subjekty musí používat přijatelnou antikoncepci (jak je definována v části omezení studie), aby bylo zajištěno, že během studie a po dobu alespoň 12 týdnů po podání dávky u mužů a po dobu 32 týdnů po podání dávky u žen nedojde k žádnému otěhotnění (viz oddíl 7.1 o více podrobností o antikoncepci).
• Index tělesné hmotnosti v rozmezí 18,5 - 35 kg/m2 včetně, navíc s hmotnostním rozsahem 55 - 95 kg.
• Subjekt musí být schopen dát informovaný souhlas a musí splňovat požadavky a harmonogram studie.
• Subjekt musí mít diagnózu RA podle revidovaných kritérií z roku 1987 American College of Rheumatology (ACR) (viz Příloha 2).
• Subjekt musí mít skóre aktivity onemocnění DAS28 vyšší než 4,2 při screeningu a před dávkou.
• Subjekt musí mít hladinu CRP v séru >/0,5 mg/dl nebo hladinu ESR 28 mm/hod při screeningu a před podáním dávky
• Subjekt v minulosti NEPOUŽÍVAL žádnou biologickou terapii, včetně biologických přípravků pro léčbu revmatoidní artritidy
• Subjekt musí mít při screeningu funkční jaterní testy zahrnující alanintransaminázu (ALT) a aspartáttransaminázu (AST) v rozmezí 1,5násobku horní hranice normy (ULN) a alkalickou fosfatázu (ALP) v rozmezí 3násobku horní hranice normy. Pacient musí mít také celkový bilirubin v rámci ULN při screeningu.
• Subjekt musí dostávat alespoň 3 měsíce methotrexátu a musí být na stabilní dávce metotrexátu (až 25 mg/týden) po dobu alespoň 8 týdnů před screeningem a musí být ochoten na této dávce zůstat po celou dobu studie.
• Pokud je sulfasalazin užíván navíc k methotrexátu, musí být subjekt na stabilní dávce po dobu alespoň 4 týdnů před screeningem a musí být ochoten na této dávce zůstat po celou dobu studie.
• Pokud se kromě methotrexátu užívá hydroxychlorochin nebo chlorochin, musí být subjekt na stabilní dávce po dobu alespoň 3 měsíců před screeningem a musí být ochoten na této dávce zůstat po celou dobu studie.
• Subjekty na jiných perorálních antirevmatických terapiích, které mohou zahrnovat nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), inhibitory COX-2, perorální glukokortikoidy, např. prednisolon (10 mg/den) musí mít stabilní dávkovací režim alespoň 4 týdny před screeningem a být ochoten v tomto režimu zůstat po celou dobu studie. Subjekty, které dostávají intramuskulární glukokortikoidy, např. methylprednisolon (120 mg/měsíc), musí mít stabilní dávkovací režim po dobu alespoň 3 měsíců před screeningem a musí být ochotny v tomto režimu zůstat po celou dobu studie.
• Subjekt musí užívat stabilní dávku folátových doplňků (5 mg/týden) alespoň 4 týdny před tím.

Kritéria vyloučení:

• Jakákoli klinicky relevantní abnormalita zjištěná při screeningovém lékařském posouzení, laboratorním vyšetření (např. hematologický parametr mimo normální limity), nebo EKG (12 svodů nebo Holterů).
• Subjekt má pozitivní výsledek povrchového antigenu hepatitidy B nebo protilátky proti hepatitidě C při screeningu.
• Subjekt měl v anamnéze zvýšené jaterní testy při více než jedné příležitosti (ALT, AST a ALP > 3 x horní hranice normálu (ULN); celkový bilirubin > 1,5 x ULN) za posledních 6 měsíců.
• Předchozí expozice nebo minulá infekce způsobená Mycobacterium tuberculosis
• Subjekt má akutní infekci.
• Subjekt má v anamnéze opakované, chronické nebo oportunní infekce, které podle názoru zkoušejícího a/nebo lékařského monitoru GSK vystavují subjekt jako účastníka této studie nepřijatelnému riziku.
• Subjekt má v anamnéze malignitu, kromě chirurgicky vyléčeného bazaliomu nebo žen s vyléčeným karcinomem děložního hrdla (> 2 roky před).
• Subjekt má v anamnéze virus lidské imunodeficience (HIV) nebo jiné onemocnění imunodeficience.
• Subjekt, jehož vypočtená clearance kreatininu je nižší než 50 ml/min
• Subjekt má významné srdeční, plicní, metabolické, renální, jaterní nebo gastrointestinální stavy, které podle názoru zkoušejícího a/nebo lékařského monitoru GSK vystavují subjekt jako účastníka této studie nepřijatelnému riziku.
• Subjekt užil cyklosporin, leflonomid, cyklofosfamid nebo azathioprin do 1 měsíce od screeningu. Jedinci, kteří v minulosti užívali cyklosporin, leflonomid, cyklofosfamid nebo azathioprin, se museli zotavit ze všech nežádoucích účinků souvisejících s léky.
• Subjekt užil soli zlata nebo d-penicilamin během 1 měsíce před screeningem. Subjekty, které v minulosti užívaly soli zlata nebo d-penicilamin, se musely zotavit ze všech nežádoucích účinků souvisejících s drogou.
• Subjekt dostal intraartikulární glukokortikoidy do 1 měsíce od screeningu.
• Nedávná anamnéza poruch krvácení, anémie, peptického vředu, hematemézy nebo gastrointestinálního krvácení
• Subjekty s anamnézou hematologického onemocnění nebo získaných poruch krevních destiček, včetně trombocytopenie vyvolané léky, akutní idiopatické trombocytopenie nebo von Willebrandovy choroby.
• Subjekty se známým rizikem intrakraniálního krvácení včetně operace centrálního nervového systému (CNS) během posledních 12 měsíců, arteriálních vaskulárních malformací, aneuryzmat, významného poranění hlavy v průběhu 6 měsíců nebo jakékoli jiné příhody, kterou zkoušející a/nebo lékař zvažuje být relevantní.
• Subjekt má Hb <10 g/decilitr (dl) a počet krevních destiček < 150 x 109/litr (L)
• Darování krve přesahující 500 ml během 56 dnů před podáním dávky
• Neochota mužských subjektů zdržet se pohlavního styku s těhotnými nebo kojícími ženami; nebo neochota mužského subjektu používat kondom se spermicidem kromě toho, že jejich partnerka používá jinou formu antikoncepce, jako je interuterinní tělísko (IUD), membrána se spermicidem, perorální antikoncepce, injekční progesteron, subdermální implantáty levonorgestrelu nebo podvázání vejcovodů, pokud by žena mohla otěhotnět po dobu alespoň 12 týdnů po podání dávky
• Neochota ženy ve fertilním věku používat adekvátní antikoncepci, jak je definována v části omezení studie. Je-li to nutné, ženy, které nejsou v plodném věku (tj. postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní, např. tubární ligace nebo hysterektomie nebo bilaterální ooforektomie) budou potvrzeny. Postmenopauzální stav bude potvrzen sérovými koncentracemi folikuly stimulujícího hormonu (FSH) a estradiolu při screeningu. Chirurgická sterilita bude definována jako ženy, které měly zdokumentovanou hysterektomii, podvázání vejcovodů nebo bilaterální ooforektomii.
• Subjekt měl v anamnéze užívání návykových látek během 12 měsíců před screeningem.
• Pravidelná konzumace alkoholu překračující průměrný týdenní příjem vyšší než 21 jednotek nebo průměrný denní příjem vyšší než 3 jednotky (muži) nebo průměrný týdenní příjem vyšší než 14 jednotek nebo průměrný denní příjem vyšší než 2 jednotky (ženy) . Subjekty, které pravidelně konzumují více než 12 jednotek alkoholu za 24 hodin, budou rovněž vyloučeny. 1 jednotka odpovídá půllitru (220 ml) piva/ležáku nebo 1 (25 ml) odměrce lihovin nebo 1 sklenici (125 ml) vína.
• Pozitivní těhotenský test nebo laktace při screeningu.
• Účast ve studii s jakýmkoli hodnoceným lékem během 3 měsíců nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před