Studie Atalurenu (PTC124) u nechodících účastníků s nesmyslnou mutací zprostředkovanou Duchennovou/Beckerovou svalovou dystrofií (nmDMD/BMD)
27. července 2020 aktualizováno: PTC Therapeutics
Studie fáze 2a Atalurenu (PTC124) u nechodících pacientů s Duchennovou/Beckerovou svalovou dystrofií zprostředkovanou nesmyslnými mutacemi
Duchennova/Beckerova svalová dystrofie (DMD/BMD) je genetická porucha, která se vyvíjí u chlapců.
Je způsobena mutací v genu pro dystrofin, protein, který je důležitý pro udržení normální svalové struktury a funkce.
Ztráta dystrofinu způsobuje svalovou křehkost, která vede ke slabosti a ztrátě schopnosti chůze během dětství a dospívání.
Specifický typ mutace, nazývaný nesmyslná (předčasný stop kodon) mutace, je příčinou DMD/BMD u přibližně 10–15 % chlapců s tímto onemocněním.
Ataluren (PTC124) je perorálně podávaný zkoumaný lék, který má potenciál překonat účinky nesmyslné mutace.
Tato studie je studií fáze 2a, do které byli zařazeni chlapci s nesmyslnou mutací DMD/BMD, kteří kvůli nemoci ztratili samostatnou pohyblivost.
Tato studie hodnotila bezpečnost a snášenlivost atalurenu (PTC124) a také hodnotila výsledky účinnosti v této populaci účastníků.
Přehled studie
Postavení
Ukončeno
Intervence / Léčba
Detailní popis
Bylo plánováno, že tato fáze 2a, otevřená studie bezpečnosti a účinnosti, bude provedena na 5 místech v USA a 1 místě ve Spojeném království.
Do studie bylo zapsáno ~30 chlapců s nesmyslnou mutací DMD/BMD (nmDBMD), kteří byli nechodící po dobu alespoň 1 roku. Zápis měl být stratifikován, aby bylo zajištěno hodnocení ~15 účastníků, kteří dostávali chronickou léčbu kortikosteroidy, a ~15 účastníků, kteří chronickou léčbu kortikosteroidy nedostávali. Účastníci měli užívat ataluren 3krát denně (při snídani, obědu a večeři) po dobu 48 týdnů (~ 1 rok). Hodnocení studie měla být prováděna na klinických návštěvách během screeningu, každých 6 týdnů při 2 návštěvách a poté každých 12 týdnů až do konce studie. V průběhu studie bylo třeba čtyřikrát vyžadovat další bezpečnostní laboratorní testy; to mohlo být provedeno na místě výzkumu, v akreditované místní laboratoři nebo klinice nebo v domově účastníka s využitím pečovatelské služby. Když byla odhalena slepá studie pro podobnou studii (PTC124-GD-007-DMD; NCT00592553), výsledky naznačovaly nedostatečnou účinnost vysoké dávky. Proto, i když nezávislý výbor pro monitorování dat (DMC) souhlasil s tím, že obě úrovně dávek atalurenu byly účastníky dobře tolerovány, DMC doporučila přerušit probíhající studie s účastníky s nmDBMD, kteří dostávali vysoké dávky atalurenu.
Typ studie
Intervenční
Zápis (Aktuální)
6
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.
Studijní místa
-
-
-
Newcastle upon Tyne, Spojené království, NE1 3BZ
- University of Newcastle
-
-
-
-
California
-
Davis, California, Spojené státy, 95616
- University of California-Davis
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Spojené státy, 02115
- Children's Hospital of Boston
-
-
Minnesota
-
Minneapolis, Minnesota, Spojené státy, 55455
- University of Minnesota
-
-
Missouri
-
Saint Louis, Missouri, Spojené státy, 63110
- Washington University Medical School
-
-
Ohio
-
Columbus, Ohio, Spojené státy, 43205
- Nationwide Children's Hospital
-
-
Kritéria účasti
Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
7 let a starší (DOSPĚLÝ, OLDER_ADULT, DÍTĚ)
Přijímá zdravé dobrovolníky
Ne
Pohlaví způsobilá ke studiu
Mužský
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Diagnostika DMD nebo BMD
- Přítomnost nesmyslné mutace v genu pro dystrofin
- Nelze samostatně chodit po dobu ≥ 1 roku kvůli DMD/BMD
- Přítomnost dostatečné funkce ramen a loktů pro provádění funkčních postupů souvisejících se studií (například 9jamkový test kolíků)
- Přiměřená funkce jater, ledvin a nadledvin
- Schopnost poskytnout vyhodnotitelný echokardiogram a hodnocení funkce plic před léčbou
- Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plán podávání léků, studijní postupy, laboratorní testy a studijní omezení
- Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas (souhlas rodičů/zákonného zástupce, pokud je to relevantní)/souhlas (pokud je mladší 18 let)
Kritéria vyloučení:
- Zahájení léčby systémovými kortikosteroidy během 6 měsíců před zahájením studijní léčby nebo použití systémových aminoglykosidových antibiotik během 3 měsíců před zahájením studijní léčby
- Použití jakéhokoli režimu intermitentní systémové terapie kortikosteroidy (například 10 dní na následovaných 10 dny bez, víkendové dávkování, dávkování každý druhý den); všimněte si, že účastníci museli v době zařazení do studie buď dostávat denní dávkovací režim prednisonu, prednisolonu nebo deflazacortu, nebo nemuseli dostávat žádné systémové kortikosteroidy
- Jakákoli změna v léčbě městnavého srdečního selhání během 3 měsíců před zahájením studijní léčby
- Pokračující léčba warfarinem nebo fenytoinem
- Předchozí léčba atalurenem
- Známá přecitlivělost na kteroukoli složku nebo pomocnou látku atalurenu (Litesse® UltraTM [rafinovaná polydextróza], polyethylenglykol 3350, Lutrol® micro F127 [poloxamer 407], mannitol 25C, krospovidon XL10, hydroxyethylcelulóza, vanilka, Cab O Sil® M5P koloidní oxid křemičitý], stearan hořečnatý).
- Expozice jinému hodnocenému léku během 2 měsíců před zahájením studijní léčby
- Anamnéza velkého chirurgického zákroku během 1 měsíce před zahájením studijní léčby nebo očekávání velkého chirurgického zákroku (například operace skoliózy) během 48týdenního léčebného období studie
- Pokračující imunosupresivní léčba (jiná než kortikosteroidy)
- Průběžná účast na jakémkoli jiném klinickém hodnocení
- Požadavek na denní asistenci ventilátoru
- Nekontrolované klinické příznaky a známky městnavého srdečního selhání
- Předchozí nebo probíhající zdravotní stav (například souběžné onemocnění, psychiatrický stav, porucha chování, alkoholismus, zneužívání drog), anamnéza, fyzikální nálezy, nálezy na elektrokardiogramu (EKG) nebo laboratorní abnormality, které by podle názoru zkoušejícího mohly nepříznivě ovlivnit bezpečnost účastníka, je nepravděpodobné, že by byla dokončena léčba nebo sledování, nebo by mohlo narušit hodnocení výsledků studie
Studijní plán
Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: LÉČBA
- Přidělení: NA
- Intervenční model: SINGLE_GROUP
- Maskování: ŽÁDNÝ
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
EXPERIMENTÁLNÍ: Ataluren
Ataluren byl poskytován jako prášek s vanilkovou příchutí, který byl smíchán s vodou, jablečným džusem nebo mlékem.
Dávkování zkoumaného léku bylo založeno na miligramech léku na kilogram tělesné hmotnosti.
Dávka atalurenu byla 20 miligramů/kg (mg/kg) ráno, 20 mg/kg v poledne a 40 mg/kg večer.
Bylo doporučeno podání do 30 minut po jídle.
Studovaný lék byl užíván po dobu až 50 dnů.
|
Orální prášek
Ostatní jména:
Zápis byl stratifikován, aby bylo zajištěno hodnocení, že přibližně polovina účastníků dostávala chronickou léčbu kortikosteroidy a přibližně polovina účastníků chronickou léčbu kortikosteroidy nedostávala.
Proto 3 ze 6 účastníků dostávali chronickou léčbu kortikosteroidy.
U účastníků, kteří dostávali chronickou léčbu kortikosteroidy, měl být během studie zachován stabilní režim kortikosteroidů.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Počet účastníků s nežádoucími účinky vznikajícími při léčbě (TEAE)
Časové okno: Základní stav do 50. dne
|
TEAE je jakákoliv neobvyklá lékařská událost nebo nežádoucí událost(y) zaznamenaná u účastníka, která začne nebo se zhorší po podání studovaného léku nebo studijní léčby, ať už to zkoušející považuje za související s léčbou či nikoli.
Závažná nežádoucí příhoda (SAE) byla nežádoucí příhoda (AE) vedoucí k některému z následujících výsledků nebo považována za významnou z jakéhokoli jiného důvodu, smrt, počáteční nebo prodloužená hospitalizace v nemocnici, život ohrožující zážitek (bezprostřední riziko úmrtí) nebo přetrvávající nebo významné postižení/neschopnost nesouvisející s nmDBMD.
AE zahrnovaly SAE i nezávažné AE.
NÚ byly klasifikovány podle Common Terminology Criteria for Adverse Events verze 3.0 (CTCAE) National Cancer Institute a kódovány pomocí Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA).
Souhrn závažných a všech ostatních nezávažných nežádoucích příhod bez ohledu na kauzalitu se nachází v modulu Hlášené nežádoucí příhody.
|
Základní stav do 50. dne
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Čas na dokončení funkčních úkolů horní končetiny měřený Jebsenovým testem
Časové okno: Výchozí stav a týden 6
|
Funkce paží a rukou byla hodnocena pomocí Jebsenova testu, což je standardizované klinické hodnocení úkolů důležitých pro každodenní život.
Test se skládá z jednostranných dílčích testů prováděných s každou rukou (dominantní [DOM] rukou a rukou bez DOM): pohyb a skládání lehkých (250 gramů) a těžkých (500 gramů) předmětů; sbírání malých, běžně se vyskytujících předmětů; skládání dám; simulované krmení; simulované otáčení stránek; a psaní.
Účastnické plnění každého úkolu bylo měřeno.
Delší čas na dokončení testu ukazuje na horší funkci ruky.
|
Výchozí stav a týden 6
|
|
Funkce horní končetiny měřená pomocí Brookeovy funkční hodnotící stupnice horní končetiny
Časové okno: Výchozí stav a týden 6
|
Funkce horních končetin byla hodnocena pomocí Brookeovy funkční hodnotící škály horních končetin podle standardizovaných postupů.
Brooke škála funkčního hodnocení horní končetiny odstupňovala funkci paží a ramen od 1 do 6, přičemž vyšší hodnoty indikují menší funkci.
Hodnocení „1“ bylo použito, když byl účastník schopen unést paže v celém kruhu, dokud se nedotkly jeho hlavy, zatímco hodnocení „6“ bylo použito, když účastník nebyl schopen zvednout ruce k ústům a neměl žádnou užitečnou funkci rukou.
|
Výchozí stav a týden 6
|
|
Účastnické aktivity každodenního života hodnocené pomocí škály Egen Klassifikation (EK).
Časové okno: Výchozí stav a týden 6
|
Aktivity denního života po ztrátě chůze byly měřeny pomocí EK stupnice.
Škála EK je ordinální škála v rozsahu od 0 do 30 bodů, kde 0 představuje nejvyšší úroveň nezávislé funkce a 30 nejnižší.
Škála se skládá z 10 kategorií (každá skórovala 0 až 3), které zahrnují různé funkční oblasti včetně 1) schopnosti používat invalidní vozík, 2) schopnosti přesunout se z invalidního vozíku, 3) schopnosti stát, 4) schopnosti udržet rovnováhu na vozíku, 5 ) schopnost pohybovat pažemi, 6) schopnost používat ruce a paže při jídle, 7) schopnost otáčet se v posteli, 8) schopnost kašlat, 9) schopnost mluvit a 10) fyzická pohoda.
Administrace EK škály sestávala z rozhovoru s účastníkem, který měl zachytit, jak plní úkoly každodenního života (jak je popsáno v kategoriích 1 až 9) a jak vnímá svou pohodu (jak je popsáno v kategorii 10).
Tazatel pozoroval účastníka a přidělil konečné skóre za úkoly, které bylo možné na klinice pozorovat.
|
Výchozí stav a týden 6
|
|
Pasivní a aktivní rozsah pohybu ramen, loktů a zápěstí měřený goniometrií
Časové okno: Výchozí stav a týden 6
|
Goniometrie byla provedena k testování aktivního a pasivního rozsahu pohybu (RoM) levého (L) a pravého (R) ramene, lokte a zápěstí podle standardizovaných postupů.
Pozorovaný úhel pro pasivní a aktivní pohyb pro každý kloub byl měřen ve stupních.
Větší míra pohybu znamená lepší odezvu.
|
Výchozí stav a týden 6
|
|
Síla vyvíjená během flexe a extenze lokte, abdukce ramene, úchopu rukou, úchopu kláves a sevření prstu podle hodnocení myometrie horních končetin
Časové okno: Výchozí stav a týden 6
|
Myometrie horních končetin byla provedena pomocí ručního dynamometru podle standardizovaných postupů.
Naměřená síla (špičková síla) byla uvedena v Newtonech.
V 1 Newtonu je 0,22 libry (lbs) a přibližně 10 Newtonů (9,80665 Newtonu) v 1 kilogramu (kg).
Prahová hodnota/rozsah ručního dynamometru je 0 až 500 Newtonů.
Byla provedena bilaterální hodnocení a pokud to bylo možné, byla zaznamenána 3 měření z každé svalové skupiny na každé straně.
Když byla měření provedena duplicitně nebo třikrát, byla použita nejlepší hodnota.
Vyšší hodnota znamená lepší měření.
|
Výchozí stav a týden 6
|
|
Čas na dokončení úkolů koordinace jemné motoriky a obratnosti měřený 9-jamkovým kolíkovým testem (9HPT)
Časové okno: Výchozí stav a týden 6
|
Jemná motorická koordinace a obratnost ruky byly hodnoceny pomocí 9HPT za použití standardizovaných postupů.
9HPT je jednostranný test, ve kterém bylo 9 kolíků umístěno do desky a poté odstraněno dominující a nedominantní rukou v časovém limitu 5 minut.
Bylo zaznamenáno množství času potřebného k vložení kolíků do otvorů a jejich opětovnému vyjmutí každou rukou.
Každý test byl proveden dvakrát na ruku.
Delší doba na vyplnění testu ukazuje na horší koordinaci a zručnost jemné motoriky ruky.
|
Výchozí stav a týden 6
|
|
Vynucená vitální kapacita (FVC) měřená spirometrií
Časové okno: Výchozí stav a týden 6
|
Plicní funkce byla hodnocena jako FVC u účastníků pomocí spirometrie s použitím spirometru specifického pro studii.
V případě potřeby bylo provedeno několik testů.
|
Výchozí stav a týden 6
|
|
Systolická a diastolická funkce měřená echokardiografií s tkáňovým dopplerem
Časové okno: Týden 24 a týden 48
|
Srdeční funkce byla hodnocena echokardiografií, která zahrnovala standardní parametry (např. ejekční frakci, diastolické a systolické rozměry levé komory), stejně jako parametry integrující dopplerovskou analýzu průtoku se zobrazováním pro hodnocení poruch pohybu stěny.
Standardizovaný proces sběru dat harmonizoval data ze všech zúčastněných institucí a umožňoval centralizovaný přezkum.
|
Týden 24 a týden 48
|
|
Srdeční frekvence hodnocená radiálním pulzem
Časové okno: Výchozí stav a týden 6
|
Srdeční frekvence byla měřena radiálním pulzem.
Po Jebsenově testu odpočíval účastník 5 minut v sedě a srdeční frekvence za poslední minutu této doby odpočinku byla sbírána jako klidová srdeční frekvence.
|
Výchozí stav a týden 6
|
|
Verbální paměť a pozornost, jak je hodnoceno úlohou Digit Span
Časové okno: Výchozí stav a týden 6
|
Série číslic (0-9) byla účastníkovi předložena pouze ve zvukovém formátu.
Úkol měl 2 části: v dopředné podmínce byl účastník požádán, aby opakoval zpět číslice v pořadí, v jakém byly prezentovány, a ve zpětné podmínce byl požádán, aby obrátil pořadí prezentace.
|
Výchozí stav a týden 6
|
|
HRQL měřeno generickou základní škálou PedsQL Inventory
Časové okno: 6. týden
|
Kvalita života související se zdravím (HRQL) byla měřena Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL) Inventory Generic Core Scale.
Obecný základní modul se skládal z 23 otázek hodnotících fyzické, emocionální, sociální a školní fungování.
Příklady položek v každé z obecných škál základního modulu zahrnovaly: „Je pro mě těžké spustit“; "Cítím se smutný nebo modrý"; "Nemohu dělat věci, které mohou dělat jiné děti mého věku." a "Je těžké dávat pozor ve třídě."
Každá z položek obecného základního modulu byla hodnocena na 5bodové škále odezvy od 0 (nikdy problém) do 4 (téměř vždy problém).
Byla dokončena příslušná verze specifická pro věk.
Jsou prezentována data generické základní škály PedsQL Inventory za 6. týden.
|
6. týden
|
|
HRQL měřeno pomocí vícerozměrné stupnice únavy PedsQL
Časové okno: 6. týden
|
HRQL byla měřena pomocí PedsQL Multidimensional Fatigue Scale.
Modul specifický pro únavu se skládal z 18 otázek hodnotících celkovou únavu, únavu ze spánku/odpočinku a kognitivní únavu.
Modul zaměřený na únavu získává informace týkající se položek jako: "Cítím se příliš unavený na to, abych dělal věci, které dělám rád"; "Strávím hodně času v posteli"; a "Mám problém zapamatovat si více věcí najednou."
Každá z položek modulu specifického pro únavu byla hodnocena na 5bodové škále odezvy od 0 (nikdy problém) do 4 (téměř vždy problém).
Byla dokončena příslušná verze specifická pro věk.
Jsou prezentována data PedsQL Multidimensional Fatigue Scale v týdnu 6.
|
6. týden
|
|
HRQL měřeno pomocí INQoL
Časové okno: Týden 24 a týden 48
|
HRQL byla měřena pomocí individualizovaného neuromuskulárního dotazníku kvality života (INQoL).
INQoL se skládal ze 45 otázek v 10 sekcích.
Čtyři ze sekcí hodnotí klíčové příznaky svalového onemocnění (to znamená slabost, uzamčení [myotonie], bolest a únavu), 5 sekcí hodnotí míru a důležitost dopadu svalového onemocnění na konkrétní oblasti života a 1 část se ptá na pozitivní a negativní účinky léčby.
Vyšší skóre znamená větší dopad na symptomy nebo horší HRQL s rozsahem 0-7.
|
Týden 24 a týden 48
|
|
Svalová křehkost určená hladinami sérové kreatinkinázy (CK).
Časové okno: Výchozí stav a týden 6
|
Vzorky krve odebrané pro chemické testy byly použity ke kvantifikaci sérových koncentrací CK.
Sérová CK byla hodnocena jako potenciální biomarker svalové křehkosti, přičemž snížení sérové CK bylo považováno za pozitivní výsledek.
Referenční rozmezí bylo založeno na věku účastníka.
|
Výchozí stav a týden 6
|
|
Exprese svalového dystrofinu Gastrocnemius stanovená imunofluorescí nebo technikami Western blottingu
Časové okno: 36. týden
|
Ve 36. týdnu měla být provedena biopsie m. gastrocnemius z 1 nohy, aby se vyhodnotila produkce dystrofinu.
Produkce dystrofinu měla být měřena imunofluorescénním barvením sarkolemální membrány nebo technikami Western blotting s protilátkou proti C-terminální části dystrofinového proteinu (s výjimkou revertantních vláken).
|
36. týden
|
|
Studujte dodržování léků
Časové okno: Výchozí stav do dne 50
|
Compliance studovaného léku byla hodnocena denním deníkem účastníka a kvantifikací použitého a nepoužitého studovaného léku.
Shoda byla hodnocena z hlediska množství skutečně přijatého léku vzhledem k množství, které mělo být užito během studie.
|
Výchozí stav do dne 50
|
|
Farmakokinetika: Expozice atalurenu v plazmě
Časové okno: 0, 2, 3, 6, 8, 9, 12, 14, 15 a 24 hodin po ranní dávce
|
Krev pro stanovení koncentrací atalurenu během 24hodinového období měla být odebírána ve dnech 2 a 3 v týdnu 6. Analýza krevních vzorků měla být provedena pomocí validované vysokoúčinné kapalinové chromatografie s tandemovou hmotnostní spektrometrií (HPLC-MS/MS). metoda.
|
0, 2, 3, 6, 8, 9, 12, 14, 15 a 24 hodin po ranní dávce
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Ředitel studie: Leone Atkinson, MD, PhD, PTC Therapeutics
Publikace a užitečné odkazy
Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.
Užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.
Hlavní termíny studia
Začátek studia (AKTUÁLNÍ)
13. ledna 2010
Primární dokončení (AKTUÁLNÍ)
23. března 2010
Dokončení studie (AKTUÁLNÍ)
23. března 2010
Termíny zápisu do studia
První předloženo
5. listopadu 2009
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
5. listopadu 2009
První zveřejněno (ODHAD)
6. listopadu 2009
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (AKTUÁLNÍ)
29. července 2020
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
27. července 2020
Naposledy ověřeno
1. července 2020
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- PTC124-GD-008-DMD
- 2009-013169-24 (EUDRACT_NUMBER)
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
NE
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .