Исследование аталурена (PTC124) у неходячих участников с опосредованной нонсенс-мутацией мышечной дистрофией Дюшенна/Беккера (nmDMD/BMD)
27 июля 2020 г. обновлено: PTC Therapeutics
Фаза 2а исследования аталурена (PTC124) у неходячих пациентов с нонсенс-мутацией, опосредованной мышечной дистрофией Дюшенна/Беккера
Мышечная дистрофия Дюшенна/Беккера (МДД/МДБ) представляет собой генетическое заболевание, которое развивается у мальчиков.
Это вызвано мутацией гена дистрофина, белка, который важен для поддержания нормальной структуры и функции мышц.
Потеря дистрофина вызывает хрупкость мышц, что приводит к слабости и потере способности ходить в детском и подростковом возрасте.
Специфический тип мутации, называемый нонсенс-мутацией (преждевременный стоп-кодон), является причиной МДД/МДБ примерно у 10-15% мальчиков с этим заболеванием.
Аталурен (PTC124) представляет собой исследуемый препарат для перорального введения, который может преодолеть эффекты нонсенс-мутации.
Это исследование является испытанием фазы 2а, в которое были включены мальчики с нонсенс-мутацией МДД/МДБ, которые потеряли независимую подвижность из-за болезни.
В этом исследовании оценивались безопасность и переносимость аталурена (PTC124), а также оценивались результаты эффективности в этой популяции участников.
Обзор исследования
Статус
Прекращено
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Планировалось, что это открытое исследование безопасности и эффективности фазы 2а будет проведено в 5 центрах в США и 1 центре в Соединенном Королевстве.
В исследование было включено около 30 мальчиков с нонсенс-мутацией МДД/МДБ (nmDBMD), которые не двигались в течение как минимум 1 года. Зачисление должно было быть стратифицировано, чтобы обеспечить оценку ~ 15 участников, которые получали постоянную терапию кортикостероидами, и ~ 15 участников, которые не получали постоянную терапию кортикостероидами. Участники должны были принимать аталурен 3 раза в день (за завтраком, обедом и ужином) в течение 48 недель (~ 1 год). Оценки исследования должны были проводиться при посещениях клиники во время скрининга, каждые 6 недель в течение 2 посещений и затем каждые 12 недель до конца исследования. Дополнительные лабораторные испытания безопасности должны были потребоваться 4 раза в ходе исследования; это могло быть выполнено в исследовательском центре, в аккредитованной местной лаборатории или клинике или на дому у участника с помощью службы медсестер. Когда было обнаружено слепое для аналогичного исследования (PTC124-GD-007-DMD; NCT00592553), результаты показали отсутствие эффективности для высокой дозы. Таким образом, несмотря на то, что независимый комитет по мониторингу данных (DMC) согласился с тем, что обе дозы аталурена хорошо переносились участниками, DMC рекомендовал прекратить текущие исследования с участием участников с nmDBMD, получавших высокие дозы аталурена.
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Действительный)
6
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
-
Newcastle upon Tyne, Соединенное Королевство, NE1 3BZ
- University of Newcastle
-
-
-
-
California
-
Davis, California, Соединенные Штаты, 95616
- University of California-Davis
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Соединенные Штаты, 02115
- Children's Hospital of Boston
-
-
Minnesota
-
Minneapolis, Minnesota, Соединенные Штаты, 55455
- University of Minnesota
-
-
Missouri
-
Saint Louis, Missouri, Соединенные Штаты, 63110
- Washington University Medical School
-
-
Ohio
-
Columbus, Ohio, Соединенные Штаты, 43205
- Nationwide Children's Hospital
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
7 лет и старше (ВЗРОСЛЫЙ, OLDER_ADULT, РЕБЕНОК)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Полы, имеющие право на обучение
Мужской
Описание
Критерии включения:
- Диагностика МДД или МДБ
- Наличие нонсенс-мутации в гене дистрофина
- Неспособность самостоятельно передвигаться в течение ≥1 года из-за МДД/МДБ
- Наличие достаточной функции плечевого и локтевого суставов для выполнения функциональных процедур, связанных с исследованием (например, тест с 9-ю лунками)
- Адекватная функция печени, почек и надпочечников
- Возможность проведения оцениваемой эхокардиограммы перед лечением и оценки функции легких
- Готовность и способность соблюдать запланированные визиты, план введения лекарств, процедуры исследования, лабораторные тесты и ограничения исследования
- Возможность предоставить письменное информированное согласие (согласие родителей/опекунов, если применимо)/согласие (если возраст <18 лет)
Критерий исключения:
- Начало терапии системными кортикостероидами в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения или использование системного аминогликозидного антибиотика в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения
- Использование любого прерывистого режима терапии системными кортикостероидами (например, 10 дней приема с последующим 10-дневным перерывом, дозирование в выходные дни, дозирование через день); обратите внимание, что участники должны либо получать ежедневный режим дозирования преднизолона, преднизолона или дефлазакорта на момент включения в исследование, либо не должны получать какие-либо системные кортикостероиды.
- Любые изменения в лечении застойной сердечной недостаточности в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения.
- Текущая терапия варфарином или фенитоином
- Предшествующая терапия аталуреном
- Известная гиперчувствительность к любому из ингредиентов или наполнителей аталурена (Litesse® UltraTM [рафинированная полидекстроза], полиэтиленгликоль 3350, Lutrol® micro F127 [полоксамер 407], маннитол 25C, кросповидон XL10, гидроксиэтилцеллюлоза, ваниль, Cab O Sil® M5P [ коллоидный диоксид кремния], стеарат магния).
- Воздействие другого исследуемого препарата в течение 2 месяцев до начала исследуемого лечения
- История серьезных хирургических вмешательств в течение 1 месяца до начала исследуемого лечения или ожидание серьезных хирургических вмешательств (например, операции по поводу сколиоза) в течение 48-недельного периода лечения в исследовании.
- Текущая иммуносупрессивная терапия (кроме кортикостероидов)
- Постоянное участие в любом другом клиническом исследовании
- Потребность в дневной помощи вентилятора
- Неконтролируемые клинические симптомы и признаки застойной сердечной недостаточности
- Предыдущее или текущее состояние здоровья (например, сопутствующее заболевание, психическое расстройство, расстройство поведения, алкоголизм, злоупотребление наркотиками), история болезни, физические данные, результаты электрокардиограммы (ЭКГ) или лабораторные отклонения, которые, по мнению исследователя, могут неблагоприятно повлиять на безопасность участника, делает маловероятным завершение курса лечения или последующего наблюдения или может ухудшить оценку результатов исследования
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: УХОД
- Распределение: Нет данных
- Интервенционная модель: SINGLE_GROUP
- Маскировка: НИКТО
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Аталурен
Аталурен поставлялся в виде порошка со вкусом ванили, который нужно смешивать с водой, яблочным соком или молоком.
Дозировка исследуемого препарата была основана на миллиграммах препарата на килограмм массы тела.
Уровень дозы аталурена составлял 20 мг/кг утром, 20 мг/кг в полдень и 40 мг/кг вечером.
Было рекомендовано введение в течение 30 минут после еды.
Исследуемый препарат принимали до 50 дней.
|
Оральный порошок
Другие имена:
Зачисление было стратифицировано, чтобы обеспечить оценку примерно половины участников, получавших постоянную терапию кортикостероидами, и примерно половину участников, не получавших постоянную терапию кортикостероидами.
Таким образом, 3 из 6 участников получали постоянную терапию кортикостероидами.
Для участников, получающих постоянную терапию кортикостероидами, во время исследования должен был поддерживаться стабильный режим кортикостероидов.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Количество участников с нежелательными явлениями, возникшими при лечении (TEAE)
Временное ограничение: Исходный уровень до 50-го дня
|
TEAE — это любое неблагоприятное медицинское происшествие или нежелательное явление(я), произошедшее с участником, которое начинается или ухудшается после введения исследуемого препарата или исследуемого лечения, независимо от того, рассматривается ли Исследователем как связанное с лечением.
Серьезным нежелательным явлением (СНЯ) было нежелательное явление (НЯ), приводящее к любому из следующих исходов или считавшееся значительным по любой другой причине, смерть, начальная или длительная госпитализация в стационар, опасный для жизни опыт (непосредственный риск смерти) или стойкий или значительная инвалидность/недееспособность, не связанная с nmDBMD.
НЯ включали как СНЯ, так и несерьезные НЯ.
НЯ были классифицированы в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака версии 3.0 (CTCAE) и закодированы с использованием Медицинского словаря регуляторной деятельности (MedDRA).
Сводка серьезных и всех других несерьезных нежелательных явлений, независимо от причинно-следственной связи, находится в модуле «Сообщенные нежелательные явления».
|
Исходный уровень до 50-го дня
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Время выполнения функциональных задач верхних конечностей, измеренное с помощью теста Джебсена
Временное ограничение: Исходный уровень и 6-я неделя
|
Руку и функцию кисти оценивали с помощью теста Джебсена, стандартизированной клинической оценки задач, важных для повседневной жизни.
Тест состоит из односторонних субтестов, выполняемых каждой рукой (ведущей [ДОМ] рукой и не-ДОМ рукой): перемещение и складывание легких (250 граммов) и тяжелых (500 граммов) предметов; собирание мелких, часто встречающихся предметов; укладочные шашки; имитация кормления; имитация перелистывания страниц; и писать.
Выполнение участниками каждого задания фиксировалось.
Более длительное время для завершения теста указывает на ухудшение функции руки.
|
Исходный уровень и 6-я неделя
|
|
Функция верхней конечности, измеренная по шкале функциональной оценки верхней конечности Брука
Временное ограничение: Исходный уровень и 6-я неделя
|
Функцию верхних конечностей оценивали с использованием шкалы функциональной оценки верхних конечностей Брука в соответствии со стандартными процедурами.
Шкала функциональной оценки верхних конечностей Брука оценивала функцию руки и плеча от 1 до 6, при этом более высокие значения указывают на меньшую функцию.
Оценка «1» использовалась, когда участник мог отводить руки в полный круг, пока они не соприкоснутся над головой, тогда как оценка «6» использовалась, когда участник не мог поднять руки ко рту и не имел полезной функции рук.
|
Исходный уровень и 6-я неделя
|
|
Активность участников повседневной жизни, оцененная с использованием шкалы Egen Klassifikation (EK)
Временное ограничение: Исходный уровень и 6-я неделя
|
Повседневная активность после потери способности к передвижению измерялась по шкале ЕК.
Шкала ЕК представляет собой порядковую шкалу от 0 до 30 баллов, где 0 представляет самый высокий уровень независимой функции, а 30 — самый низкий.
Шкала состоит из 10 категорий (каждая оценивается от 0 до 3), включающих различные функциональные домены, включая 1) способность пользоваться инвалидной коляской, 2) способность пересаживаться с инвалидной коляски, 3) способность стоять, 4) способность балансировать в инвалидной коляске, 5 ) способность двигать руками, 6) способность использовать руки и руки во время еды, 7) способность поворачиваться в постели, 8) способность кашлять, 9) способность говорить и 10) физическое самочувствие.
Применение шкалы EK состояло из интервью участника, чтобы определить, как он выполняет задачи повседневной жизни (как описано в категориях с 1 по 9) и как он воспринимает свое благополучие (как описано в категории 10).
Интервьюер наблюдал за участником и выставлял окончательный балл за задания, которые можно было наблюдать в клинике.
|
Исходный уровень и 6-я неделя
|
|
Диапазон пассивных и активных движений плеча, локтя и запястья, измеренный с помощью гониометрии
Временное ограничение: Исходный уровень и 6-я неделя
|
Гониометрия выполнялась для проверки диапазона активных и пассивных движений (RoM) левого (L) и правого (R) плеча, локтя и запястья в соответствии со стандартными процедурами.
Наблюдаемый угол пассивного и активного движения для каждого сустава измерялся в градусах.
Большая степень движения указывает на лучшую реакцию.
|
Исходный уровень и 6-я неделя
|
|
Сила, прилагаемая при сгибании и разгибании локтя, отведении плеча, захвате рукой, захвате ключа и сжатии пальца по оценке миометрии верхних конечностей
Временное ограничение: Исходный уровень и 6-я неделя
|
Миометрию верхних конечностей выполняли с помощью ручного динамометра по стандартной методике.
Измеренная сила (пиковая сила) была выражена в ньютонах.
В 1 ньютоне содержится 0,22 фунта (фунта), а в 1 килограмме (кг) примерно 10 ньютонов (9,80665 ньютонов).
Порог/диапазон ручного динамометра составляет от 0 до 500 ньютонов.
Были проведены двусторонние оценки, и по возможности были записаны 3 измерения для каждой группы мышц с каждой стороны.
Когда измерения проводились дважды или трижды, использовалось наилучшее значение.
Большее значение указывает на лучшее измерение.
|
Исходный уровень и 6-я неделя
|
|
Время выполнения задач на координацию мелкой моторики и ловкость рук, измеренное с помощью теста с 9 отверстиями (9HPT)
Временное ограничение: Исходный уровень и 6-я неделя
|
Мелкую моторную координацию и ловкость рук оценивали с помощью 9HPT с использованием стандартных процедур.
9HPT - это односторонний тест, в котором 9 колышков помещаются в доску, а затем удаляются доминирующей и не доминирующей рукой в течение 5 минут.
Фиксировалось время, необходимое для того, чтобы вставить колышки в отверстия и снова вынуть их каждой рукой.
Каждое испытание проводилось дважды на руку.
Более длительное время выполнения теста указывает на ухудшение мелкой моторики и ловкости рук.
|
Исходный уровень и 6-я неделя
|
|
Форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), измеренная с помощью спирометрии
Временное ограничение: Исходный уровень и 6-я неделя
|
Легочную функцию оценивали как FVC у участников с помощью спирометрии с использованием спирометра, специфичного для исследования.
При необходимости проводились многочисленные тесты.
|
Исходный уровень и 6-я неделя
|
|
Систолическая и диастолическая функция, измеренная с помощью эхокардиографии с тканевым доплером
Временное ограничение: Неделя 24 и неделя 48
|
Сердечная функция оценивалась с помощью эхокардиографии, которая включала стандартные параметры (например, фракцию выброса, диастолический и систолический размеры левого желудочка), а также параметры, объединяющие доплеровский анализ потока с визуализацией для оценки нарушений движения стенки.
Стандартизированный процесс сбора данных позволил согласовать данные всех участвующих учреждений и обеспечить централизованный обзор.
|
Неделя 24 и неделя 48
|
|
Частота сердечных сокращений по оценке радиального пульса
Временное ограничение: Исходный уровень и 6-я неделя
|
Частота сердечных сокращений измерялась по лучевому пульсу.
После теста Джебсена участник отдыхал в течение 5 минут в сидячем положении, а частота сердечных сокращений за последнюю минуту этого периода отдыха регистрировалась как частота сердечных сокращений в состоянии покоя.
|
Исходный уровень и 6-я неделя
|
|
Вербальная память и внимание, оцениваемые в тесте Digit Span
Временное ограничение: Исходный уровень и 6-я неделя
|
Ряд цифр (0-9) предъявлялся участнику только в слуховом формате.
Задание состояло из 2 частей: в прямом условии участника просили повторить цифры в том порядке, в котором они были представлены, а в обратном условии его попросили изменить порядок предъявления.
|
Исходный уровень и 6-я неделя
|
|
HRQL, измеренный с помощью общей базовой шкалы PedsQL Inventory
Временное ограничение: 6 неделя
|
Качество жизни, связанное со здоровьем (HRQL), измеряли с помощью общей основной шкалы педиатрической инвентаризации качества жизни (PedsQL).
Общий основной модуль состоял из 23 вопросов, оценивающих физическое, эмоциональное, социальное и школьное функционирование.
Примеры пунктов в каждой из шкал основных модулей включали: «Мне трудно бежать»; «мне грустно или грустно»; «Я не могу делать то, что могут другие дети моего возраста»; и «Трудно быть внимательным в классе».
Каждый из основных элементов общего модуля оценивался по 5-балльной шкале ответов от 0 (никогда не было проблем) до 4 (почти всегда были проблемы).
Соответствующая возрастная версия была завершена.
Представлены данные общей базовой шкалы PedsQL Inventory на 6-й неделе.
|
6 неделя
|
|
HRQL, измеренный с помощью многомерной шкалы усталости PedsQL
Временное ограничение: 6 неделя
|
HRQL измеряли с помощью многомерной шкалы усталости PedsQL.
Модуль, посвященный усталости, состоит из 18 вопросов, оценивающих общую усталость, усталость во время сна/отдыха и когнитивную усталость.
Модуль, относящийся к усталости, получает информацию, касающуюся таких элементов, как: «Я слишком устал, чтобы делать то, что мне нравится делать»; «много времени провожу в постели»; и «У меня проблемы с запоминанием нескольких вещей одновременно».
Каждый из элементов модуля, относящихся к усталости, оценивался по 5-балльной шкале ответов от 0 (никогда не было проблем) до 4 (почти всегда было проблемой).
Соответствующая возрастная версия была завершена.
Представлены данные многомерной шкалы усталости PedsQL на 6-й неделе.
|
6 неделя
|
|
HRQL, измеренный INQoL
Временное ограничение: Неделя 24 и неделя 48
|
HRQL измеряли с помощью Индивидуального опросника нервно-мышечного качества жизни (INQoL).
INQoL состоял из 45 вопросов в 10 разделах.
В четырех разделах оцениваются ключевые симптомы мышечного заболевания (то есть слабость, блокировка [миотония], боль и утомляемость), в 5 разделах оценивается степень и важность влияния мышечного заболевания на определенные сферы жизни, а в 1 разделе задаются вопросы о положительный и отрицательный эффект лечения.
Более высокий балл указывает на большее влияние симптомов или худшее качество жизни в диапазоне от 0 до 7.
|
Неделя 24 и неделя 48
|
|
Мышечная хрупкость, определяемая по уровню креатинкиназы (СК) в сыворотке крови
Временное ограничение: Исходный уровень и 6-я неделя
|
Образцы крови, собранные для химических анализов, использовали для количественного определения концентрации СК в сыворотке.
КФК в сыворотке оценивали как потенциальный биомаркер хрупкости мышц, при этом снижение уровня КФК в сыворотке считалось положительным результатом.
Референтный диапазон был основан на возрасте участника.
|
Исходный уровень и 6-я неделя
|
|
Экспрессия дистрофина икроножной мышцы, определяемая методом иммунофлуоресценции или вестерн-блоттинга
Временное ограничение: Неделя 36
|
Биопсия икроножной мышцы должна была быть сделана на 1 ноге для оценки продукции дистрофина на 36-й неделе.
Продукцию дистрофина измеряли с помощью иммунофлуоресцентного окрашивания мембраны сарколеммы или методом Вестерн-блоттинга с антителом к С-концевой части белка дистрофина (исключая ревертантные волокна).
|
Неделя 36
|
|
Соответствие исследуемым препаратам
Временное ограничение: Исходный уровень до 50-го дня
|
Приверженность исследуемому лекарственному средству оценивали с помощью ежедневного дневника участника и количественного определения использованного и неиспользованного исследуемого лекарственного средства.
Приверженность оценивали по количеству фактически принятого препарата по отношению к количеству, которое следовало принять во время исследования.
|
Исходный уровень до 50-го дня
|
|
Фармакокинетика: воздействие аталурена на плазму
Временное ограничение: 0, 2, 3, 6, 8, 9, 12, 14, 15 и 24 часа после утренней дозы
|
Кровь для определения концентрации аталурена в течение 24-часового периода должна была быть собрана на 2-й и 3-й дни 6-й недели. Анализ образцов крови должен был проводиться с использованием валидированной высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (ВЭЖХ-МС/МС). метод.
|
0, 2, 3, 6, 8, 9, 12, 14, 15 и 24 часа после утренней дозы
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Спонсор
Соавторы
Следователи
- Директор по исследованиям: Leone Atkinson, MD, PhD, PTC Therapeutics
Публикации и полезные ссылки
Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.
Полезные ссылки
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
13 января 2010 г.
Первичное завершение (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
23 марта 2010 г.
Завершение исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
23 марта 2010 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
5 ноября 2009 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
5 ноября 2009 г.
Первый опубликованный (ОЦЕНИВАТЬ)
6 ноября 2009 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
29 июля 2020 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
27 июля 2020 г.
Последняя проверка
1 июля 2020 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- PTC124-GD-008-DMD
- 2009-013169-24 (EUDRACT_NUMBER)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
НЕТ
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .