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Estudo de Ataluren (PTC124) em participantes não ambulatoriais com distrofia muscular de Duchenne/Becker mediada por mutação sem sentido (nmDMD/BMD)

27 de julho de 2020 atualizado por: PTC Therapeutics

Um estudo de Fase 2a de Ataluren (PTC124) em pacientes não ambulatoriais com distrofia muscular de Duchenne/Becker mediada por mutação sem sentido

A distrofia muscular de Duchenne/Becker (DMD/BMD) é uma doença genética que se desenvolve em meninos. É causada por uma mutação no gene da distrofina, uma proteína importante para manter a estrutura e função muscular normal. A perda de distrofina causa fragilidade muscular que leva à fraqueza e perda da capacidade de andar durante a infância e a adolescência. Um tipo específico de mutação, chamada mutação sem sentido (códon de parada prematura), é a causa de DMD/BMD em aproximadamente 10-15% dos meninos com a doença. Ataluren (PTC124) é um medicamento experimental administrado por via oral que tem o potencial de superar os efeitos da mutação sem sentido. Este estudo é um ensaio de Fase 2a que inscreveu meninos com DMD/BMD de mutação sem sentido que perderam a mobilidade independente devido à doença. Este estudo avaliou a segurança e tolerabilidade do ataluren (PTC124) e também avaliou os resultados de eficácia nesta população de participantes.

Visão geral do estudo

Status

Rescindido

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

Foi planejado que este estudo de Fase 2a, aberto, de segurança e eficácia fosse realizado em 5 locais nos EUA e 1 local no Reino Unido.

O estudo foi para inscrever aproximadamente 30 meninos com DMD/BMD de mutação sem sentido (nmDBMD) que não andam há pelo menos 1 ano. A inscrição deveria ser estratificada para garantir a avaliação de aproximadamente 15 participantes que estavam recebendo corticoterapia crônica e de aproximadamente 15 participantes que não estavam recebendo corticoterapia crônica. Os participantes deveriam tomar ataluren 3 vezes ao dia (no café da manhã, almoço e jantar) por 48 semanas (~1 ano). As avaliações do estudo deveriam ser realizadas em visitas clínicas durante a triagem, a cada 6 semanas para 2 visitas e depois a cada 12 semanas até o final do estudo. Testes laboratoriais de segurança adicionais seriam necessários 4 vezes durante o curso do estudo; isso poderia ter sido realizado no local da investigação, em um laboratório ou clínica local credenciado ou na casa do participante usando um serviço de enfermagem. Quando o cego para um estudo semelhante (PTC124-GD-007-DMD; NCT00592553) foi revelado, os resultados indicaram falta de eficácia para a dose alta. Portanto, embora um comitê independente de monitoramento de dados (DMC) tenha concordado que ambos os níveis de dose de atalureno foram bem tolerados pelos participantes, o DMC recomendou a interrupção dos estudos em andamento com participantes com nmDBMD recebendo altas doses de atalureno.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

6

Estágio

  • Fase 2

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Estados Unidos
    • California
      • Davis, California, Estados Unidos, 95616
        • University of California-Davis
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02115
        • Children's Hospital of Boston
    • Minnesota
      • Minneapolis, Minnesota, Estados Unidos, 55455
        • University of Minnesota
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Estados Unidos, 63110
        • Washington University Medical School
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Estados Unidos, 43205
        • Nationwide Children's Hospital
  • Reino Unido
      • Newcastle upon Tyne, Reino Unido, NE1 3BZ
        • University of Newcastle

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

7 anos e mais velhos (ADULTO, OLDER_ADULT, CRIANÇA)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Macho

Descrição

Critério de inclusão:

  • Diagnóstico de DMD ou BMD
  • Presença de uma mutação sem sentido no gene da distrofina
  • Incapaz de deambular independentemente por ≥1 ano devido a DMD/BMD
  • Presença de função de ombro e cotovelo suficiente para realizar procedimentos funcionais relacionados ao estudo (por exemplo, teste de pino de 9 buracos)
  • Função hepática, renal e adrenal adequadas
  • Capacidade de fornecer ecocardiograma pré-tratamento avaliável e avaliações da função pulmonar
  • Vontade e capacidade de cumprir consultas agendadas, plano de administração de medicamentos, procedimentos do estudo, exames laboratoriais e restrições do estudo
  • Capacidade de fornecer consentimento informado por escrito (consentimento dos pais/responsáveis, se aplicável)/consentimento (se <18 anos de idade)

Critério de exclusão:

  • Início da corticoterapia sistêmica dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo ou uso de antibiótico aminoglicosídeo sistêmico dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo
  • Uso de qualquer regime intermitente de terapia com corticosteroides sistêmicos (por exemplo, 10 dias seguidos de 10 dias de folga, dosagem de fim de semana, dosagem em dias alternados); observe que os participantes devem estar recebendo um regime de dosagem diária de prednisona, prednisolona ou deflazacort no momento da inscrição no estudo ou não devem estar recebendo nenhum corticosteroide sistêmico
  • Qualquer mudança no tratamento para insuficiência cardíaca congestiva dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo
  • Terapia contínua com varfarina ou fenitoína
  • Terapia prévia com ataluren
  • Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos ingredientes ou excipientes do atalureno (Litesse® UltraTM [polidextrose refinada], polietilenoglicol 3350, Lutrol® micro F127 [poloxâmero 407], manitol 25C, crospovidona XL10, hidroxietilcelulose, baunilha, Cab O Sil® M5P [ sílica coloidal], estearato de magnésio).
  • Exposição a outro medicamento experimental dentro de 2 meses antes do início do tratamento do estudo
  • Histórico de procedimento cirúrgico importante dentro de 1 mês antes do início do tratamento do estudo ou expectativa de procedimento cirúrgico importante (por exemplo, cirurgia de escoliose) durante o período de tratamento de 48 semanas do estudo
  • Terapia imunossupressora em andamento (exceto corticosteróides)
  • Participação contínua em qualquer outro ensaio clínico
  • Requisito para assistência ventilatória diurna
  • Sinais e sintomas clínicos não controlados de insuficiência cardíaca congestiva
  • Condição médica anterior ou contínua (por exemplo, doença concomitante, condição psiquiátrica, distúrbio comportamental, alcoolismo, abuso de drogas), histórico médico, achados físicos, achados de eletrocardiograma (ECG) ou anormalidade laboratorial que, na opinião do investigador, poderia afetar adversamente o segurança do participante, torna improvável que o curso do tratamento ou acompanhamento seja concluído ou pode prejudicar a avaliação dos resultados do estudo

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: TRATAMENTO
  • Alocação: N / D
  • Modelo Intervencional: SINGLE_GROUP
  • Mascaramento: NENHUM

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
EXPERIMENTAL: Ataluren
Ataluren foi fornecido como um pó com sabor de baunilha para ser misturado com água, suco de maçã ou leite. A dosagem da droga do estudo foi baseada em miligramas de droga por quilograma de peso corporal. O nível de dose para ataluren foi de 20 miligramas/kg (mg/kg) pela manhã, 20 mg/kg ao meio-dia e 40 mg/kg à noite. A administração dentro de 30 minutos após uma refeição foi recomendada. O medicamento do estudo foi tomado por até 50 dias.
Medicamento: Ataluren
Pó oral
Outros nomes:
  • PTC124
Medicamento: Terapia Crônica com Corticosteroides
A inscrição foi estratificada para garantir a avaliação de aproximadamente metade dos participantes recebendo corticoterapia crônica e aproximadamente metade dos participantes não recebendo corticoterapia crônica. Portanto, 3 de 6 participantes estavam recebendo terapia crônica com corticosteróides. Para os participantes que receberam terapia crônica com corticosteróides, um regime estável de corticosteróides deveria ser mantido durante o estudo.

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Número de participantes com eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs)
Prazo: Linha de base até o dia 50
Um TEAE é qualquer ocorrência médica desfavorável ou evento(s) indesejável(is) experimentado(s) em um participante que começa ou piora após a administração do medicamento do estudo ou tratamento do estudo, considerado ou não relacionado ao tratamento pelo Investigador. Um evento adverso grave (EAG) foi um evento adverso (EA) resultando em qualquer um dos seguintes resultados ou considerado significativo por qualquer outro motivo, morte, hospitalização inicial ou prolongada, experiência com risco de vida (risco imediato de morte) ou persistente ou deficiência/incapacidade significativa não relacionada a nmDBMD. Os EAs incluíram EAS e EAs não graves. Os EAs foram classificados de acordo com o National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events versão 3.0 (CTCAE) e codificados usando o Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA). Um resumo de eventos adversos graves e não graves, independentemente da causalidade, está localizado no módulo de Eventos Adversos Notificados.
Linha de base até o dia 50

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Tempo para concluir as tarefas de função do membro superior conforme medido pelo teste de Jebsen
Prazo: Linha de base e Semana 6
A função do braço e da mão foi avaliada usando o teste de Jebsen, uma avaliação clínica padronizada de tarefas importantes para a vida diária. O teste compreende subtestes unilaterais realizados com cada mão (a mão dominante [DOM] e a mão não-DOM): mover e empilhar objetos leves (250 gramas) e pesados ​​(500 gramas); pegar objetos pequenos e comumente encontrados; verificadores de empilhamento; alimentação simulada; virada de página simulada; e escrita. O desempenho do participante de cada tarefa foi cronometrado. Maior tempo para completar o teste indica pior função da mão.
Linha de base e Semana 6
Função do membro superior medida pela escala de avaliação funcional da extremidade superior de Brooke
Prazo: Linha de base e Semana 6
A função da extremidade superior foi avaliada usando a Escala de Avaliação Funcional da Extremidade Superior de Brooke, seguindo procedimentos padronizados. A Brooke Upper Extremity Functional Rating Scale graduou a função do braço e do ombro de 1 a 6, com valores mais altos indicando menos função. A classificação "1" foi usada quando o participante foi capaz de abduzir os braços em um círculo completo até que se tocassem acima da cabeça, enquanto a classificação "6" foi usada quando o participante não conseguiu levar as mãos à boca e não tinha nenhuma função útil das mãos.
Linha de base e Semana 6
Atividades do participante da vida diária avaliadas usando a escala Egen Klassifikation (EK)
Prazo: Linha de base e Semana 6
As atividades da vida diária após a perda da deambulação foram medidas usando a escala EK. A escala EK é uma escala ordinal que varia de 0 a 30 pontos, onde 0 representa o nível mais alto de função independente e 30 o mais baixo. A escala consiste em 10 categorias (cada uma com pontuação de 0 a 3), envolvendo diferentes domínios funcionais, incluindo 1) capacidade de usar a cadeira de rodas, 2) capacidade de transferência da cadeira de rodas, 3) capacidade de ficar em pé, 4) capacidade de se equilibrar na cadeira de rodas, 5 ) capacidade de mover os braços, 6) capacidade de usar as mãos e os braços ao comer, 7) capacidade de virar na cama, 8) capacidade de tossir, 9) capacidade de falar e 10) bem-estar físico. A aplicação da escala EK consistiu em uma entrevista com o participante para captar como ele realiza as tarefas da vida diária (conforme descrito nas categorias 1 a 9) e como ele percebe seu bem-estar (conforme descrito na categoria 10). O entrevistador observou o participante e atribuiu a nota final para as tarefas que puderam ser observadas no ambulatório.
Linha de base e Semana 6
Amplitude de movimento passiva e ativa do ombro, cotovelo e punho medida por goniometria
Prazo: Linha de base e Semana 6
A goniometria foi realizada para testar a amplitude de movimento (ADM) ativa e passiva do ombro esquerdo (L) e direito (R), cotovelo e punho seguindo procedimentos padronizados. O ângulo observado para movimento passivo e ativo para cada articulação foi medido em graus. Maior grau de movimento indica melhor resposta.
Linha de base e Semana 6
Força exercida durante a flexão e extensão do cotovelo, abdução do ombro, preensão manual, preensão manual e pinçamento do dedo conforme avaliado pela miometria da extremidade superior
Prazo: Linha de base e Semana 6
A miometria da extremidade superior foi realizada usando um dinamômetro de mão seguindo procedimentos padronizados. A força medida (força de pico) foi relatada em Newtons. Existem 0,22 libras (lbs) em 1 Newton e aproximadamente 10 Newton (9,80665 Newton) em 1 quilograma (kg). O limite/faixa do dinamômetro portátil é de 0 a 500 Newtons. Avaliações bilaterais foram feitas, e 3 medidas foram registradas de cada grupo muscular de cada lado, quando possível. Quando as medidas foram feitas em duplicata ou triplicata, o melhor valor foi usado. Maior valor indica melhor medição.
Linha de base e Semana 6
Tempo para concluir as tarefas de coordenação motora fina e destreza da mão, conforme medido pelo teste de pino de 9 buracos (9HPT)
Prazo: Linha de base e Semana 6
A coordenação motora fina da mão e a destreza foram avaliadas usando o 9HPT usando procedimentos padronizados. O 9HPT é um teste unilateral no qual 9 pinos foram colocados em uma placa e então removidos com a mão dominante e não dominante dentro de um limite de tempo de 5 minutos. O tempo necessário para colocar os pinos nos orifícios e removê-los novamente a cada mão foi registrado. Cada teste foi realizado duas vezes por mão. Maior tempo para completar o teste indica pior coordenação motora fina e destreza das mãos.
Linha de base e Semana 6
Capacidade vital forçada (FVC) medida por espirometria
Prazo: Linha de base e Semana 6
A função pulmonar foi avaliada como CVF em participantes por espirometria usando um espirômetro específico do estudo. Vários testes foram realizados, se necessário.
Linha de base e Semana 6
Função sistólica e diastólica medida por ecocardiografia com Doppler tecidual
Prazo: Semana 24 e Semana 48
A função cardíaca foi avaliada por ecocardiografia, que incluiu parâmetros padrão (por exemplo, fração de ejeção, dimensões diastólica e sistólica do ventrículo esquerdo), bem como parâmetros que integram a análise de fluxo Doppler com imagens para avaliar perturbações no movimento da parede. Um processo padronizado de coleta de dados harmonizou os dados de todas as instituições participantes e permitiu uma revisão centralizada.
Semana 24 e Semana 48
Frequência cardíaca avaliada por pulso radial
Prazo: Linha de base e Semana 6
A frequência cardíaca foi medida com o pulso radial. Após o teste de Jebsen, o participante descansou por 5 minutos na posição sentada, e a frequência cardíaca do último minuto desse período de descanso foi coletada como a frequência cardíaca de repouso.
Linha de base e Semana 6
Memória verbal e atenção avaliadas pela tarefa Digit Span
Prazo: Linha de base e Semana 6
Uma série de dígitos (0-9) foi apresentada ao participante apenas em formato auditivo. A tarefa tinha 2 partes: na Forward Condition, solicitava-se ao participante que repetisse os dígitos na ordem em que eram apresentados, e na Backward Condition, solicitava-se que invertesse a ordem de apresentação.
Linha de base e Semana 6
HRQL medida pela Escala Central Genérica do Inventário PedsQL
Prazo: Semana 6
A qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS) foi medida pela Escala Central Genérica do Inventário de Qualidade de Vida Pediátrica (PedsQL). O módulo básico genérico compreendia 23 questões que avaliavam o funcionamento físico, emocional, social e escolar. Exemplos de itens em cada uma das escalas genéricas do módulo básico incluem: "É difícil para mim correr"; "Eu me sinto triste ou triste"; "Não posso fazer coisas que outras crianças da minha idade podem fazer;" e "É difícil prestar atenção na aula." Cada um dos itens do módulo básico genérico foi pontuado em uma escala de resposta de 5 pontos de 0 (nunca um problema) a 4 (quase sempre um problema). A versão específica para a idade apropriada foi concluída. São apresentados os dados do PedsQL Inventory Generic Core Scale na Semana 6.
Semana 6
HRQL medida pela Escala Multidimensional de Fadiga PedsQL
Prazo: Semana 6
A QVRS foi medida pela PedsQL Multidimensional Fatigue Scale. O módulo específico de fadiga compreendia 18 questões avaliando fadiga geral, fadiga de sono/repouso e fadiga cognitiva. O módulo específico de fadiga obtém informações relativas a itens como: "Sinto-me muito cansado para fazer as coisas que gosto de fazer"; "Passo muito tempo na cama"; e "Tenho dificuldade para lembrar mais de uma coisa ao mesmo tempo". Cada um dos itens específicos do módulo de fadiga foi pontuado em uma escala de resposta de 5 pontos de 0 (nunca um problema) a 4 (quase sempre um problema). A versão específica para a idade apropriada foi concluída. Os dados da Escala de Fadiga Multidimensional PedsQL na Semana 6 são apresentados.
Semana 6
HRQL medida pelo INQoL
Prazo: Semana 24 e Semana 48
A QVRS foi medida pelo Questionário Individualizado de Qualidade de Vida Neuromuscular (INQoL). O INQoL consistia em 45 questões em 10 seções. Quatro das seções avaliam os principais sintomas da doença muscular (ou seja, fraqueza, bloqueio [miotonia], dor e fadiga), 5 seções avaliam o grau e a importância do impacto da doença muscular em áreas específicas da vida e 1 seção pergunta sobre os efeitos positivos e negativos do tratamento. Uma pontuação mais alta indica maior impacto dos sintomas ou pior QVRS, variando de 0 a 7.
Semana 24 e Semana 48
Fragilidade muscular conforme determinado pelos níveis séricos de creatina quinase (CK)
Prazo: Linha de base e Semana 6
Amostras de sangue coletadas para ensaios químicos foram usadas para quantificar as concentrações séricas de CK. A CK sérica foi avaliada como um potencial biomarcador de fragilidade muscular, sendo a redução da CK sérica considerada um resultado positivo. O intervalo de referência foi baseado na idade do participante.
Linha de base e Semana 6
Expressão da distrofina do músculo gastrocnêmio determinada por imunofluorescência ou por técnicas de Western Blotting
Prazo: Semana 36
O músculo gastrocnêmio deveria ser biopsiado de 1 perna para avaliar a produção de distrofina na semana 36. A produção de distrofina deveria ser medida por coloração de imunofluoresceno da membrana do sarcolema ou por técnicas de Western blotting com um anticorpo para a porção C-terminal da proteína distrofina (excluindo fibras reversíveis).
Semana 36
Estudo de Conformidade com Medicamentos
Prazo: Linha de base até o dia 50
A adesão ao medicamento do estudo foi avaliada pelo diário diário do participante e pela quantificação do medicamento do estudo usado e não utilizado. A adesão foi avaliada em termos da quantidade de medicamento realmente ingerida em relação à quantidade que deveria ter sido ingerida durante o estudo.
Linha de base até o dia 50
Farmacocinética: exposição plasmática de atalureno
Prazo: 0, 2, 3, 6, 8, 9, 12, 14, 15 e 24 horas após a dose da manhã
O sangue para as concentrações de atalureno durante um período de 24 horas deveria ser coletado nos dias 2 e 3 da semana 6. A análise das amostras de sangue deveria ser realizada usando uma cromatografia líquida de alta eficiência validada com espectrometria de massa em tandem (HPLC-MS/MS) método.
0, 2, 3, 6, 8, 9, 12, 14, 15 e 24 horas após a dose da manhã

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

PTC Therapeutics

Colaboradores

Genzyme, a Sanofi Company

Investigadores

  • Diretor de estudo: Leone Atkinson, MD, PhD, PTC Therapeutics

Publicações e links úteis

A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.

Links úteis

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (REAL)

13 de janeiro de 2010

Conclusão Primária (REAL)

23 de março de 2010

Conclusão do estudo (REAL)

23 de março de 2010

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

5 de novembro de 2009

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

5 de novembro de 2009

Primeira postagem (ESTIMATIVA)

6 de novembro de 2009

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (REAL)

29 de julho de 2020

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

27 de julho de 2020

Última verificação

1 de julho de 2020

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • PTC124-GD-008-DMD
  • 2009-013169-24 (EUDRACT_NUMBER)

Plano para dados de participantes individuais (IPD)

Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?

NÃO

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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