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Ataluren (PTC124) 在无义突变介导的 Duchenne/Becker 肌营养不良症 (nmDMD/BMD) 非卧床参与者中的研究

2020年7月27日 更新者：PTC Therapeutics

Ataluren (PTC124) 在无义突变介导的 Duchenne/Becker 肌营养不良症非卧床患者中的 2a 期研究

Duchenne/Becker 型肌营养不良症 (DMD/BMD) 是一种发生在男孩身上的遗传性疾病。 它是由抗肌萎缩蛋白基因突变引起的，抗肌萎缩蛋白是一种对维持正常肌肉结构和功能很重要的蛋白质。 抗肌萎缩蛋白的缺失会导致肌肉脆弱，从而导致儿童和青少年时期的虚弱和行走能力丧失。 一种称为无义（过早终止密码子）突变的特定类型的突变是大约 10-15% 患有该疾病的男孩出现 DMD/BMD 的原因。 Ataluren (PTC124) 是一种口服给药的研究药物，有可能克服无义突变的影响。 这项研究是一项 2a 期试验，招募了患有无义突变 DMD/BMD 的男孩，他们因疾病而失去了独立活动能力。 本研究评估了 ataluren (PTC124) 的安全性和耐受性，并评估了该参与者人群的疗效结果。

研究概览

地位

终止

条件

干预/治疗

详细说明

计划在美国的 5 个地点和英国的 1 个地点进行这项 2a 期、开放标签、安全性和有效性研究。

该研究招募了约 30 名患有无义突变 DMD/BMD (nmDBMD) 的男孩，他们已经至少 1 年不能走动。 对入组进行分层，以确保对约 15 名接受慢性皮质类固醇治疗的参与者和约 15 名未接受慢性皮质类固醇治疗的参与者进行评估。 参与者每天服用 ataluren 3 次（早餐、午餐和晚餐），持续 48 周（约 1 年）。 研究评估将在筛选期间的门诊就诊时进行，每 6 周进行 2 次，然后每 12 周进行一次，直至研究结束。 在研究过程中需要进行 4 次额外的安全实验室测试；这可以在研究地点、经认可的当地实验室或诊所或在参与者家中使用护理服务进行。 当揭露类似研究（PTC124-GD-007-DMD；NCT00592553）的盲法时，结果表明高剂量缺乏疗效。 因此，尽管独立数据监测委员会 (DMC) 同意参与者对两种 ataluren 剂量水平的耐受性良好，但 DMC 建议停止正在进行的对 nmDBMD 参与者接受高剂量 ataluren 的研究。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

6

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 美国
    • California
      • Davis、California、美国、95616
        • University of California-Davis
    • Massachusetts
      • Boston、Massachusetts、美国、02115
        • Children's Hospital of Boston
    • Minnesota
      • Minneapolis、Minnesota、美国、55455
        • University of Minnesota
    • Missouri
      • Saint Louis、Missouri、美国、63110
        • Washington University Medical School
    • Ohio
      • Columbus、Ohio、美国、43205
        • Nationwide Children's Hospital
  • 英国
      • Newcastle upon Tyne、英国、NE1 3BZ
        • University of Newcastle

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

7年 及以上 (成人、OLDER_ADULT、孩子)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

男性

描述

纳入标准：

  • DMD 或 BMD 的诊断
  • 抗肌萎缩蛋白基因中存在无义突变
  • 由于 DMD/BMD 无法独立行走≥1 年
  • 存在足够的肩肘功能来执行与研究相关的功能程序（例如，9 孔钉测试）
  • 足够的肝、肾和肾上腺功能
  • 能够提供可评估的治疗前超声心动图和肺功能评估
  • 愿意并有能力遵守预定的访问、药物管理计划、研究程序、实验室测试和研究限制
  • 能够提供书面知情同意（父母/监护人同意，如果适用）/同意（如果 <18 岁）

排除标准：

  • 在研究治疗开始前 6 个月内开始全身皮质类固醇治疗或在研究治疗开始前 3 个月内使用全身性氨基糖苷类抗生素
  • 使用任何间歇性全身性皮质类固醇治疗方案（例如，服用 10 天后停药 10 天、周末给药、隔日给药）；请注意，参加者必须在参加研究时接受泼尼松、泼尼松龙或地夫可特的每日给药方案，或者必须没有接受任何全身性皮质类固醇
  • 研究治疗开始前 3 个月内充血性心力衰竭的任何治疗变化
  • 正在进行的华法林或苯妥英钠治疗
  • 既往接受 ataluren 治疗
  • 已知对 ataluren 的任何成分或赋形剂过敏（Litesse® UltraTM [精制聚葡萄糖]、聚乙二醇 3350、Lutrol® micro F127 [泊洛沙姆 407]、甘露醇 25C、交聚维酮 XL10、羟乙基纤维素、香草、Cab O Sil® M5P [胶体二氧化硅]、硬脂酸镁）。
  • 在研究治疗开始前 2 个月内接触过另一种研究药物
  • 研究治疗开始前 1 个月内的主要外科手术史或在研究的 48 周治疗期间预期进行主要外科手术（例如，脊柱侧凸手术）
  • 正在进行的免疫抑制治疗（皮质类固醇除外）
  • 持续参与任何其他临床试验
  • 日间呼吸机辅助的要求
  • 充血性心力衰竭不受控制的临床症状和体征
  • 既往或持续的医疗状况（例如，伴随疾病、精神疾病、行为障碍、酒精中毒、药物滥用）、病史、身体检查结果、心电图 (ECG) 检查结果或研究者认为可能对研究产生不利影响的实验室异常参与者的安全性，使得治疗或随访过程不太可能完成，或可能影响研究结果的评估

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：北美
  • 介入模型：单组
  • 屏蔽：没有任何

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：阿塔鲁伦
Ataluren 以香草味粉末形式提供，可与水、苹果汁或牛奶混合。 研究药物剂量基于每公斤体重的药物毫克数。 ataluren 的剂量水平在早上为 20 毫克/千克 (mg/kg)，中午为 20 mg/kg，晚上为 40 mg/kg。 建议饭后 30 分钟内服用。 服用研究药物长达 50 天。
药品：阿塔鲁伦
口服散剂
其他名称：
  • PTC124
药品：慢性皮质类固醇治疗
对登记进行分层，以确保评估大约一半的参与者正在接受慢性皮质类固醇治疗，而大约一半的参与者未接受慢性皮质类固醇治疗。 因此，6 名参与者中有 3 名正在接受长期皮质类固醇治疗。 对于接受长期皮质类固醇治疗的参与者，在研究期间将维持稳定的皮质类固醇治疗方案。

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
出现治疗突发不良事件 (TEAE) 的参与者人数
大体时间：至第 50 天的基线
TEAE 是参与者在服用研究药物或研究治疗后开始或恶化的任何不良医学事件或不良事件，无论是否被研究者认为与治疗相关。 严重不良事件 (SAE) 是导致以下任何结果或因任何其他原因被认为具有重大意义的不良事件 (AE)，包括死亡、初次或长期住院、危及生命的经历（即刻死亡风险）或持续存在或与 nmDBMD 无关的严重残疾/无能力。 AE 包括 SAE 和非严重 AE。 AE 根据国家癌症研究所不良事件通用术语标准 3.0 版 (CTCAE) 进行分类，并使用监管活动医学词典 (MedDRA) 进行编码。 严重和所有其他非严重不良事件的摘要，无论因果关系如何，都位于报告的不良事件模块中。
至第 50 天的基线

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
捷成测试测量的完成上肢功能任务的时间
大体时间：基线和第 6 周
使用 Jebsen 测试评估手臂和手的功能，捷成测试是对日常生活重要任务的标准化临床评估。 该测试包括用每只手（主导 [DOM] 手和非 DOM 手）进行的单侧子测试：移动和堆叠轻（250 克）和重（500 克）物体；捡起常见的小物件；堆叠跳棋；模拟喂食；模拟翻页；和写作。 每个任务的参与者表现都是定时的。 完成测试的时间越长表明手部功能越差。
基线和第 6 周
Brooke 上肢功能评定量表测量的上肢功能
大体时间：基线和第 6 周
按照标准化程序，使用布鲁克上肢功能评定量表评估上肢功能。 Brooke 上肢功能评定量表将手臂和肩部功能分级为 1 到 6，数值越高表示功能越差。 当参与者能够将他的手臂外展成一个完整的圆圈直到触及他的头顶时，使用评级“1”，而当参与者无法将手举到嘴边和时，使用评级“6”没有有用的手功能。
基线和第 6 周
使用 Egen 分类 (EK) 量表评估的参与者日常生活活动
大体时间：基线和第 6 周
使用 EK 量表测量失去行走后的日常生活活动。 EK 量表是从 0 到 30 分的有序量表，其中 0 代表独立功能的最高水平，30 代表最低水平。 该量表由 10 个类别组成（每个类别得分为 0 到 3），涉及不同的功能领域，包括 1）使用轮椅的能力，2）从轮椅上转移的能力，3）站立能力，4）在轮椅上保持平衡的能力，5 ) 移动手臂的能力，6) 进食时使用手和手臂的能力，7) 在床上翻身的能力，8) 咳嗽的能力，9) 说话的能力，以及 10) 身体健康。 EK 量表的管理包括对参与者的采访，以了解他如何执行日常生活任务（如类别 1 至 9 所述）以及他如何看待自己的幸福感（如类别 10 所述）。 采访者观察参与者并为可以在诊所观察到的任务分配最终分数。
基线和第 6 周
肩部、肘部和手腕的被动和主动运动范围，通过测角法测量
大体时间：基线和第 6 周
按照标准化程序进行测角以测试左 (L) 和右 (R) 肩、肘和腕的主动和被动运动范围 (RoM)。 每个关节的被动和主动运动的观察角度以度为单位测量。 更大程度的运动表示更好的响应。
基线和第 6 周
通过上肢肌力测量评估肘部屈曲和伸展、肩部外展、手握力、按键握力和手指捏时施加的力
大体时间：基线和第 6 周
上肢肌力测量是使用手持式测力计按照标准化程序进行的。 测得的强度（峰值力）以牛顿为单位报告。 1 牛顿有 0.22 磅 (lbs)，1 千克 (kg) 大约有 10 牛顿 (9.80665 Newton)。 手持式测力计的阈值/范围为 0 至 500 牛顿。 进行双侧评估，并在可能的情况下记录每侧每个肌肉群的 3 个测量值。 当一式两份或一式三份进行测量时，使用最佳值。 值越大表示测量越好。
基线和第 6 周
通过 9 孔钉测试 (9HPT) 测量的完成手部精细运动协调和灵巧性任务的时间
大体时间：基线和第 6 周
使用标准化程序使用 9HPT 评估手部精细运动协调和灵巧性。 9HPT 是一项单边测试，其中将 9 个钉子放在一块木板上，然后在 5 分钟的时间内用惯用手和非惯用手将其移开。 记录将钉子放入孔中并用每只手再次将它们取出所需的时间。 每个测试每手进行两次。 完成测试的时间越长，表明手的精细运动协调性和灵巧性越差。
基线和第 6 周
用肺量计测量的用力肺活量 (FVC)
大体时间：基线和第 6 周
使用研究特定的肺活量计通过肺活量测定法将参与者的肺功能评估为 FVC。 如果需要，进行多项测试。
基线和第 6 周
组织多普勒超声心动图测量的收缩和舒张功能
大体时间：第 24 周和第 48 周
心脏功能通过超声心动图评估，其中包括标准参数（例如，射血分数、左心室舒张和收缩尺寸），以及将多普勒血流分析与成像相结合以评估室壁运动扰动的参数。 标准化的数据收集过程协调了所有参与机构的数据，并允许集中审查。
第 24 周和第 48 周
径向脉搏评估的心率
大体时间：基线和第 6 周
心率是用桡动脉脉搏测量的。 捷成测试后，参与者以坐姿休息 5 分钟，并收集这段休息时间最后一分钟的心率作为静息心率。
基线和第 6 周
数字跨度任务评估的语言记忆和注意力
大体时间：基线和第 6 周
一系列数字 (0-9) 仅以听觉格式呈现给参与者。 该任务分为两个部分：在前向条件下，参与者被要求按照数字出现的顺序向后重复数字，而在后向条件下，他被要求颠倒呈现的顺序。
基线和第 6 周
HRQL 由 PedsQL Inventory Generic Core Scale 测量
大体时间：第 6 周
健康相关生活质量 (HRQL) 由儿科生活质量清单 (PedsQL) 清单通用核心量表测量。 通用核心模块包括 23 个评估身体、情感、社交和学校功能的问题。 每个通用核心模块量表中的项目示例包括：“我很难跑步”； “我感到悲伤或忧郁”； “我不能做其他同龄孩子可以做的事情；”和“上课很难集中注意力。” 每个通用核心模块项目都按照从 0（从来没有问题）到 4（几乎总是有问题）的 5 分制评分。 完成了适当的特定年龄版本。 提供了第 6 周的 PedsQL Inventory Generic Core Scale 数据。
第 6 周
PedsQL 多维疲劳量表测量的 HRQL
大体时间：第 6 周
HRQL 由 PedsQL 多维疲劳量表测量。 疲劳特定模块包含 18 个问题，用于评估一般疲劳、睡眠/休息疲劳和认知疲劳。 疲劳特定模块获取与项目相关的信息，例如：“我觉得太累了，不能做我喜欢做的事情”； “我在床上花了很多时间”；和“我很难一次记住不止一件事。” 每个特定于疲劳的模块项目都按照从 0（从来没有问题）到 4（几乎总是有问题）的 5 分响应量表进行评分。 完成了适当的特定年龄版本。 提供第 6 周的 PedsQL 多维疲劳量表数据。
第 6 周
由 INQoL 测量的 HRQL
大体时间：第 24 周和第 48 周
HRQL 是通过个体化神经肌肉生活质量问卷 (INQoL) 测量的。 INQoL 由 10 个部分中的 45 个问题组成。 其中 4 个部分评估关键肌肉疾病症状（即无力、锁定 [肌强直]、疼痛和疲劳），5 个部分评估肌肉疾病对生活特定领域影响的程度和重要性，1 个部分询问治疗的积极和消极影响。 分数越高表示症状影响越大或 HRQL 越差，范围为 0-7。
第 24 周和第 48 周
由血清肌酸激酶 (CK) 水平确定的肌肉脆性
大体时间：基线和第 6 周
为化学测定收集的血样用于量化血清 CK 浓度。 血清 CK 被评估为肌肉脆性的潜在生物标志物，血清 CK 的降低被认为是积极的结果。 参考范围基于参与者的年龄。
基线和第 6 周
通过免疫荧光或蛋白质印迹技术测定腓肠肌肌营养不良蛋白表达
大体时间：第 36 周
第 36 周时，将对一只腿的腓肠肌进行活检，以评估抗肌萎缩蛋白的产生。 抗肌萎缩蛋白的产生通过肌膜膜的免疫荧光染色或通过使用针对抗肌萎缩蛋白 C 末端部分（不包括回复纤维）的抗体的蛋白质印迹技术来测量。
第 36 周
研究药物合规性
大体时间：第 50 天的基线
研究药物的依从性通过参与者的每日日记和使用和未使用的研究药物的量化来评估。 根据实际服用的药物量相对于研究期间应该服用的量来评估依从性。
第 50 天的基线
药代动力学：Ataluren 血浆暴露
大体时间：早上服药后 0、2、3、6、8、9、12、14、15 和 24 小时
将在第 6 周的第 2 天和第 3 天收集 24 小时内血液中的 ataluren 浓度。将使用经过验证的高效液相色谱串联质谱法 (HPLC-MS/MS) 对血样进行分析方法。
早上服药后 0、2、3、6、8、9、12、14、15 和 24 小时

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

PTC Therapeutics

合作者

Genzyme, a Sanofi Company

调查人员

  • 研究主任：Leone Atkinson, MD, PhD、PTC Therapeutics

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

有用的网址

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2010年1月13日

初级完成 (实际的)

2010年3月23日

研究完成 (实际的)

2010年3月23日

研究注册日期

首次提交

2009年11月5日

首先提交符合 QC 标准的

2009年11月5日

首次发布 (估计)

2009年11月6日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2020年7月29日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2020年7月27日

最后验证

2020年7月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • PTC124-GD-008-DMD
  • 2009-013169-24 (EUDRACT_NUMBER 个)

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

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赞助者和合作者

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