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Étude sur l'ataluren (PTC124) chez des participants non ambulatoires atteints de dystrophie musculaire de Duchenne/Becker médiée par des mutations non-sens (nmDMD/BMD)

27 juillet 2020 mis à jour par: PTC Therapeutics

Une étude de phase 2a sur Ataluren (PTC124) chez des patients non ambulatoires atteints de dystrophie musculaire de Duchenne/Becker médiée par des mutations non-sens

La dystrophie musculaire de Duchenne/Becker (DMD/BMD) est une maladie génétique qui se développe chez les garçons. Elle est causée par une mutation du gène de la dystrophine, une protéine importante pour le maintien d'une structure et d'une fonction musculaire normales. La perte de dystrophine provoque une fragilité musculaire qui entraîne une faiblesse et une perte de la capacité de marcher pendant l'enfance et l'adolescence. Un type spécifique de mutation, appelé mutation non-sens (codon stop prématuré) est la cause de la DMD/BMD chez environ 10 à 15 % des garçons atteints de la maladie. Ataluren (PTC124) est un médicament expérimental administré par voie orale qui a le potentiel de surmonter les effets de la mutation non-sens. Cette étude est un essai de phase 2a qui a recruté des garçons avec une mutation non-sens DMD/BMD qui ont perdu leur mobilité indépendante en raison de la maladie. Cette étude a évalué l'innocuité et la tolérabilité de l'ataluren (PTC124) et a également évalué les résultats d'efficacité dans cette population de participants.

Aperçu de l'étude

Statut

Résilié

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Il était prévu que cette étude de phase 2a, ouverte, de sécurité et d'efficacité soit réalisée sur 5 sites aux États-Unis et 1 site au Royaume-Uni.

L'étude devait recruter environ 30 garçons atteints de DMD/BMD par mutation non-sens (nmDBMD) qui étaient non ambulatoires depuis au moins 1 an. Le recrutement devait être stratifié pour assurer l'évaluation d'environ 15 participants qui recevaient une corticothérapie chronique et d'environ 15 participants qui ne recevaient pas de corticothérapie chronique. Les participants devaient prendre de l'ataluren 3 fois par jour (au petit-déjeuner, au déjeuner et au dîner) pendant 48 semaines (~ 1 an). Les évaluations de l'étude devaient être effectuées lors des visites à la clinique pendant le dépistage, toutes les 6 semaines pendant 2 visites, puis toutes les 12 semaines jusqu'à la fin de l'étude. Des tests de sécurité supplémentaires en laboratoire devaient être requis 4 fois au cours de l'étude ; cela aurait pu être effectué sur le site d'investigation, dans un laboratoire ou une clinique locale accréditée, ou au domicile du participant en utilisant un service de soins infirmiers. Lorsque l'aveugle d'une étude similaire (PTC124-GD-007-DMD ; NCT00592553) a été révélé, les résultats ont indiqué un manque d'efficacité pour la dose élevée. Par conséquent, même si un comité indépendant de surveillance des données (DMC) a convenu que les deux niveaux de dose d'ataluren étaient bien tolérés par les participants, le DMC a recommandé d'arrêter les études en cours avec des participants atteints de nmDBMD recevant de l'ataluren à forte dose.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

6

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Royaume-Uni
      • Newcastle upon Tyne, Royaume-Uni, NE1 3BZ
        • University of Newcastle
  • États-Unis
    • California
      • Davis, California, États-Unis, 95616
        • University of California-Davis
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02115
        • Children's Hospital of Boston
    • Minnesota
      • Minneapolis, Minnesota, États-Unis, 55455
        • University of Minnesota
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, États-Unis, 63110
        • Washington University Medical School
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, États-Unis, 43205
        • Nationwide Children's Hospital

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

7 ans et plus (ADULTE, OLDER_ADULT, ENFANT)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Homme

La description

Critère d'intégration:

  • Diagnostic de DMD ou BMD
  • Présence d'une mutation non-sens dans le gène de la dystrophine
  • Incapable de se déplacer de façon autonome pendant ≥ 1 an en raison de la DMD/BMD
  • Présence d'une fonction suffisante de l'épaule et du coude pour effectuer des procédures fonctionnelles liées à l'étude (par exemple, test de cheville à 9 trous)
  • Fonction hépatique, rénale et surrénalienne adéquate
  • Capacité à fournir des échocardiogrammes évaluables avant le traitement et des évaluations de la fonction pulmonaire
  • Volonté et capacité à se conformer aux visites prévues, au plan d'administration des médicaments, aux procédures d'étude, aux tests de laboratoire et aux restrictions d'étude
  • Capacité à fournir un consentement éclairé écrit (consentement des parents/tuteurs le cas échéant)/assentiment (si <18 ans)

Critère d'exclusion:

  • Initiation d'une corticothérapie systémique dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude ou utilisation d'un antibiotique aminoglycoside systémique dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude
  • Utilisation de tout régime de corticothérapie systémique intermittente (par exemple, 10 jours suivis de 10 jours de repos, administration le week-end, administration tous les deux jours) ; notez que les participants doivent avoir reçu un schéma posologique quotidien de prednisone, de prednisolone ou de déflazacort au moment de l'inscription à l'étude ou ne doivent avoir reçu aucun corticostéroïde systémique
  • Tout changement de traitement de l'insuffisance cardiaque congestive dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude
  • Traitement en cours à la warfarine ou à la phénytoïne
  • Traitement antérieur par ataluren
  • Hypersensibilité connue à l'un des ingrédients ou excipients de l'ataluren (Litesse® UltraTM [polydextrose raffiné], polyéthylène glycol 3350, Lutrol® micro F127 [poloxamère 407], mannitol 25C, crospovidone XL10, hydroxyéthylcellulose, vanille, Cab O Sil® M5P [ silice colloïdale], stéarate de magnésium).
  • Exposition à un autre médicament expérimental dans les 2 mois précédant le début du traitement à l'étude
  • Antécédents d'intervention chirurgicale majeure dans le mois précédant le début du traitement à l'étude ou attente d'une intervention chirurgicale majeure (par exemple, chirurgie de la scoliose) pendant la période de traitement de 48 semaines de l'étude
  • Traitement immunosuppresseur en cours (autre que les corticoïdes)
  • Participation continue à tout autre essai clinique
  • Nécessité d'une assistance respiratoire diurne
  • Symptômes cliniques non contrôlés et signes d'insuffisance cardiaque congestive
  • État de santé antérieur ou en cours (par exemple, maladie concomitante, trouble psychiatrique, trouble du comportement, alcoolisme, toxicomanie), antécédents médicaux, signes physiques, résultats d'électrocardiogramme (ECG) ou anomalie de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient affecter négativement le la sécurité du participant, rend peu probable que le traitement ou le suivi soit terminé, ou pourrait nuire à l'évaluation des résultats de l'étude

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: TRAITEMENT
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: SINGLE_GROUP
  • Masquage: AUCUN

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
EXPÉRIMENTAL: Ataluren
Ataluren était fourni sous forme de poudre aromatisée à la vanille à mélanger avec de l'eau, du jus de pomme ou du lait. La posologie du médicament à l'étude était basée sur des milligrammes de médicament par kilogramme de poids corporel. La dose d'ataluren était de 20 milligrammes/kilogrammes (mg/kg) le matin, 20 mg/kg à midi et 40 mg/kg le soir. L'administration dans les 30 minutes après un repas a été recommandée. Le médicament à l'étude a été pris jusqu'à 50 jours.
Médicament: Ataluren
Poudre orale
Autres noms:
  • PTC124
Médicament: Corticothérapie chronique
Le recrutement a été stratifié pour s'assurer qu'environ la moitié des participants recevaient une corticothérapie chronique et qu'environ la moitié des participants ne recevaient pas de corticothérapie chronique. Par conséquent, 3 participants sur 6 recevaient une corticothérapie chronique. Pour les participants recevant une corticothérapie chronique, un régime corticostéroïde stable devait être maintenu pendant l'étude.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants présentant des événements indésirables liés au traitement (TEAE)
Délai: Ligne de base jusqu'au jour 50
Un TEAE est un événement médical fâcheux ou un événement indésirable vécu par un participant qui commence ou s'aggrave après l'administration du médicament à l'étude ou du traitement à l'étude, qu'il soit ou non considéré comme lié au traitement par l'investigateur. Un événement indésirable grave (EIG) était un événement indésirable (EI) entraînant l'un des résultats suivants ou jugé significatif pour toute autre raison, décès, hospitalisation initiale ou prolongée, expérience mettant la vie en danger (risque immédiat de décès) ou persistance ou invalidité/incapacité importante non liée au nmDBMD. Les EI comprenaient à la fois les EIG et les EI non graves. Les EI ont été classés selon les Critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables version 3.0 (CTCAE) et codés à l'aide du Dictionnaire médical des activités réglementaires (MedDRA). Un résumé des événements indésirables graves et de tous les autres événements indésirables non graves, quelle qu'en soit la cause, se trouve dans le module Événements indésirables signalés.
Ligne de base jusqu'au jour 50

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Temps nécessaire pour effectuer les tâches fonctionnelles des membres supérieurs mesuré par le test de Jebsen
Délai: Base de référence et semaine 6
La fonction des bras et des mains a été évaluée à l'aide du test de Jebsen, une évaluation clinique standardisée des tâches importantes de la vie quotidienne. Le test comprend des sous-tests unilatéraux effectués avec chaque main (la main dominante [DOM] et la main non-DOM) : déplacer et empiler des objets légers (250 grammes) et lourds (500 grammes) ; ramasser de petits objets couramment rencontrés ; empiler des dames ; alimentation simulée; rotation de page simulée; et l'écriture. L'exécution de chaque tâche par les participants était chronométrée. Un temps plus long pour terminer le test indique une moins bonne fonction de la main.
Base de référence et semaine 6
Fonction des membres supérieurs mesurée par l'échelle d'évaluation fonctionnelle des membres supérieurs de Brooke
Délai: Base de référence et semaine 6
La fonction des membres supérieurs a été évaluée à l'aide de l'échelle d'évaluation fonctionnelle des membres supérieurs de Brooke, en suivant des procédures standardisées. L'échelle d'évaluation fonctionnelle des membres supérieurs de Brooke évaluait la fonction des bras et des épaules de 1 à 6, les valeurs les plus élevées indiquant une fonction moindre. Une cote de « 1 » a été utilisée lorsque le participant était capable d'enlever ses bras dans un cercle complet jusqu'à ce qu'ils se touchent au-dessus de sa tête, tandis qu'une cote de « 6 » a été utilisée lorsque le participant était incapable de porter ses mains à sa bouche et n'avait aucune fonction utile des mains.
Base de référence et semaine 6
Activités de la vie quotidienne des participants évaluées à l'aide de l'échelle Egen Klassifikation (EK)
Délai: Base de référence et semaine 6
Les activités de la vie quotidienne après l'arrêt de la marche ont été mesurées à l'aide de l'échelle EK. L'échelle EK est une échelle ordinale allant de 0 à 30 points où 0 représente le plus haut niveau de fonction indépendante et 30 le plus bas. L'échelle se compose de 10 catégories (chacune notée de 0 à 3), impliquant différents domaines fonctionnels, notamment 1) la capacité à utiliser un fauteuil roulant, 2) la capacité à se déplacer depuis un fauteuil roulant, 3) la capacité à se tenir debout, 4) la capacité à garder l'équilibre dans le fauteuil roulant, 5 ) capacité à bouger les bras, 6) capacité à utiliser les mains et les bras pour manger, 7) capacité à se retourner dans son lit, 8) capacité à tousser, 9) capacité à parler et 10) bien-être physique. L'administration de l'échelle EK consistait en un entretien avec le participant pour saisir comment il exécute les tâches de la vie quotidienne (telles que décrites par les catégories 1 à 9) et comment il perçoit son bien-être (tel que décrit par la catégorie 10). L'intervieweur a observé le participant et a attribué le score final pour les tâches qui pouvaient être observées dans la clinique.
Base de référence et semaine 6
Amplitude de mouvement passive et active de l'épaule, du coude et du poignet mesurée par goniométrie
Délai: Base de référence et semaine 6
La goniométrie a été réalisée pour tester l'amplitude de mouvement (ROM) active et passive de l'épaule, du coude et du poignet gauche (L) et droit (R) selon des procédures standardisées. L'angle observé pour le mouvement passif et actif pour chaque articulation a été mesuré en degrés. Un plus grand degré de mouvement indique une meilleure réponse.
Base de référence et semaine 6
Force exercée pendant la flexion et l'extension du coude, l'abduction de l'épaule, la prise de la main, la prise de la clé et le pincement des doigts, telle qu'évaluée par la myométrie des membres supérieurs
Délai: Base de référence et semaine 6
La myométrie des membres supérieurs a été réalisée à l'aide d'un dynamomètre portatif selon des procédures standardisées. La force mesurée (force maximale) a été rapportée en Newtons. Il y a 0,22 livre (lb) dans 1 Newton et environ 10 Newton (9,80665 Newton) dans 1 kilogramme (kg). Le seuil/plage du dynamomètre portatif est de 0 à 500 Newtons. Des évaluations bilatérales ont été effectuées et 3 mesures ont été enregistrées pour chaque groupe musculaire de chaque côté, lorsque cela était possible. Lorsque les mesures ont été effectuées en double ou en triple, la meilleure valeur a été utilisée. Une valeur plus élevée indique une meilleure mesure.
Base de référence et semaine 6
Temps nécessaire pour effectuer les tâches de coordination motrice fine de la main et de dextérité mesurées par le test de cheville à 9 trous (9HPT)
Délai: Base de référence et semaine 6
La coordination motrice fine de la main et la dextérité ont été évaluées à l'aide du 9HPT en utilisant des procédures standardisées. Le 9HPT est un test unilatéral dans lequel 9 piquets ont été placés dans un tableau puis retirés avec la main dominante et non dominante dans un délai de 5 minutes. Le temps nécessaire pour mettre les chevilles dans les trous et les retirer à chaque main a été enregistré. Chaque test a été effectué deux fois par main. Un temps plus long pour terminer le test indique une mauvaise coordination motrice fine de la main et une dextérité.
Base de référence et semaine 6
Capacité vitale forcée (CVF) mesurée par spirométrie
Délai: Base de référence et semaine 6
La fonction pulmonaire a été évaluée en tant que CVF chez les participants par spirométrie à l'aide d'un spiromètre spécifique à l'étude. Plusieurs tests ont été effectués, si nécessaire.
Base de référence et semaine 6
Fonction systolique et diastolique mesurée par échocardiographie avec Doppler tissulaire
Délai: Semaine 24 et Semaine 48
La fonction cardiaque a été évaluée par échocardiographie, qui comprenait des paramètres standard (par exemple, la fraction d'éjection, les dimensions diastolique et systolique du ventricule gauche), ainsi que des paramètres intégrant l'analyse de flux Doppler avec l'imagerie pour évaluer les perturbations dans le mouvement de la paroi. Un processus de collecte de données normalisé a harmonisé les données de toutes les institutions participantes et a permis un examen centralisé.
Semaine 24 et Semaine 48
Fréquence cardiaque évaluée par le pouls radial
Délai: Base de référence et semaine 6
La fréquence cardiaque a été mesurée avec le pouls radial. Après le test de Jebsen, le participant s'est reposé pendant 5 minutes en position assise, et la fréquence cardiaque de la dernière minute de cette période de repos a été collectée comme fréquence cardiaque au repos.
Base de référence et semaine 6
Mémoire verbale et attention évaluées par la tâche Digit Span
Délai: Base de référence et semaine 6
Une série de chiffres (0-9) a été présentée au participant dans un format auditif uniquement. La tâche comportait 2 parties : dans la condition avant, le participant devait répéter les chiffres dans l'ordre dans lequel ils étaient présentés, et dans la condition arrière, il lui était demandé d'inverser l'ordre de présentation.
Base de référence et semaine 6
QVLS telle que mesurée par l'échelle de base générique de l'inventaire PedsQL
Délai: Semaine 6
La qualité de vie liée à la santé (HRQL) a été mesurée par l'échelle de base générique de l'inventaire de la qualité de vie pédiatrique (PedsQL). Le module de base générique comprenait 23 questions évaluant le fonctionnement physique, émotionnel, social et scolaire. Voici des exemples d'items dans chacune des échelles génériques du module de base : « J'ai du mal à courir » ; "Je me sens triste ou bleu" ; "Je ne peux pas faire des choses que d'autres enfants de mon âge peuvent faire ;" et "Il est difficile de faire attention en classe." Chacun des éléments génériques du module de base a été noté sur une échelle de réponse en 5 points allant de 0 (jamais un problème) à 4 (presque toujours un problème). La version appropriée selon l'âge a été complétée. Les données de l'échelle de base générique de l'inventaire PedsQL à la semaine 6 sont présentées.
Semaine 6
QVLS telle que mesurée par l'échelle de fatigue multidimensionnelle PedsQL
Délai: Semaine 6
La QVLS a été mesurée par l'échelle de fatigue multidimensionnelle PedsQL. Le module spécifique à la fatigue comprenait 18 questions évaluant la fatigue générale, la fatigue du sommeil/repos et la fatigue cognitive. Le module spécifique à la fatigue obtient des informations relatives à des éléments tels que : "Je me sens trop fatigué pour faire des choses que j'aime faire" ; "Je passe beaucoup de temps au lit" ; et "J'ai du mal à me souvenir de plus d'une chose à la fois." Chacun des éléments du module spécifique à la fatigue a été noté sur une échelle de réponse en 5 points allant de 0 (jamais un problème) à 4 (presque toujours un problème). La version appropriée selon l'âge a été complétée. Les données de l'échelle de fatigue multidimensionnelle PedsQL à la semaine 6 sont présentées.
Semaine 6
HRQL tel que mesuré par l'INQoL
Délai: Semaine 24 et Semaine 48
La QVLS a été mesurée par le questionnaire individualisé de qualité de vie neuromusculaire (INQoL). L'INQoL se composait de 45 questions réparties en 10 sections. Quatre des sections évaluent les principaux symptômes de la maladie musculaire (c'est-à-dire la faiblesse, le blocage [myotonie], la douleur et la fatigue), 5 sections évaluent le degré et l'importance de l'impact de la maladie musculaire sur des domaines particuliers de la vie, et 1 section pose des questions sur les effets positifs et négatifs du traitement. Un score plus élevé indique un impact plus important sur les symptômes ou une HRQL plus mauvaise, avec une plage de 0 à 7.
Semaine 24 et Semaine 48
Fragilité musculaire déterminée par les taux sériques de créatine kinase (CK)
Délai: Base de référence et semaine 6
Des échantillons de sang prélevés pour des dosages chimiques ont été utilisés pour quantifier les concentrations sériques de CK. La CK sérique a été évaluée comme un biomarqueur potentiel de la fragilité musculaire, une réduction de la CK sérique étant considérée comme un résultat positif. La plage de référence était basée sur l'âge du participant.
Base de référence et semaine 6
Expression de la dystrophine du muscle gastrocnémien déterminée par immunofluorescence ou par des techniques de Western Blot
Délai: Semaine 36
Le muscle gastrocnémien devait être biopsié d'une jambe pour évaluer la production de dystrophine à la semaine 36. La production de dystrophine devait être mesurée par immunofluorescence de la membrane sarcolemmique ou par des techniques de Western blot avec un anticorps contre la partie C-terminale de la protéine dystrophine (à l'exclusion des fibres révertantes).
Semaine 36
Conformité aux médicaments de l'étude
Délai: De la ligne de base au jour 50
L'observance du médicament à l'étude a été évaluée par le journal quotidien du participant et la quantification du médicament à l'étude utilisé et non utilisé. L'observance a été évaluée en termes de quantité de médicament réellement prise par rapport à la quantité qui aurait dû être prise au cours de l'étude.
De la ligne de base au jour 50
Pharmacocinétique : exposition au plasma d'Ataluren
Délai: 0, 2, 3, 6, 8, 9, 12, 14, 15 et 24 heures après la dose du matin
Le sang pour les concentrations d'ataluren sur une période de 24 heures devait être prélevé les jours 2 et 3 de la semaine 6. L'analyse des échantillons de sang devait être effectuée à l'aide d'une chromatographie liquide à haute performance validée avec spectrométrie de masse en tandem (HPLC-MS/MS) méthode.
0, 2, 3, 6, 8, 9, 12, 14, 15 et 24 heures après la dose du matin

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

PTC Therapeutics

Collaborateurs

Genzyme, a Sanofi Company

Les enquêteurs

  • Directeur d'études: Leone Atkinson, MD, PhD, PTC Therapeutics

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (RÉEL)

13 janvier 2010

Achèvement primaire (RÉEL)

23 mars 2010

Achèvement de l'étude (RÉEL)

23 mars 2010

Dates d'inscription aux études

Première soumission

5 novembre 2009

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

5 novembre 2009

Première publication (ESTIMATION)

6 novembre 2009

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (RÉEL)

29 juillet 2020

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

27 juillet 2020

Dernière vérification

1 juillet 2020

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • PTC124-GD-008-DMD
  • 2009-013169-24 (EUDRACT_NUMBER)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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    University of Tromso; Norwegian Muscle Disease Association (FFM); Norwegian... et autres collaborateurs
    Actif, ne recrute pas
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