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Estudio de Ataluren (PTC124) en participantes no ambulatorios con distrofia muscular de Duchenne/Becker mediada por mutaciones sin sentido (nmDMD/BMD)

27 de julio de 2020 actualizado por: PTC Therapeutics

Un estudio de fase 2a de ataluren (PTC124) en pacientes no ambulatorios con distrofia muscular de Duchenne/Becker mediada por mutaciones sin sentido

La distrofia muscular de Duchenne/Becker (DMD/BMD) es un trastorno genético que se desarrolla en los niños. Es causada por una mutación en el gen de la distrofina, una proteína que es importante para mantener la estructura y función muscular normal. La pérdida de distrofina provoca fragilidad muscular que provoca debilidad y pérdida de la capacidad para caminar durante la niñez y la adolescencia. Un tipo específico de mutación, llamada mutación sin sentido (codón de parada prematuro) es la causa de la DMD/BMD en aproximadamente el 10-15 % de los niños con la enfermedad. Ataluren (PTC124) es un fármaco en investigación administrado por vía oral que tiene el potencial de superar los efectos de la mutación sin sentido. Este estudio es un ensayo de fase 2a que inscribió a niños con mutaciones sin sentido DMD/BMD que habían perdido la movilidad independiente debido a la enfermedad. Este estudio evaluó la seguridad y la tolerabilidad de ataluren (PTC124) y también evaluó los resultados de eficacia en esta población de participantes.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

Se planificó que este estudio de seguridad y eficacia de Fase 2a, abierto, se realizara en 5 sitios en los EE. UU. y 1 sitio en el Reino Unido.

El estudio consistía en inscribir a ~30 niños con mutación sin sentido DMD/BMD (nmDBMD) que no hayan caminado durante al menos 1 año. La inscripción se estratificaría para garantizar la evaluación de aproximadamente 15 participantes que recibían terapia crónica con corticosteroides y de aproximadamente 15 participantes que no recibían terapia crónica con corticosteroides. Los participantes debían tomar ataluren 3 veces al día (en el desayuno, el almuerzo y la cena) durante 48 semanas (~1 año). Las evaluaciones del estudio debían realizarse en las visitas clínicas durante la selección, cada 6 semanas durante 2 visitas y luego cada 12 semanas hasta el final del estudio. Se requerirían pruebas de laboratorio de seguridad adicionales 4 veces durante el curso del estudio; esto podría haberse realizado en el sitio de investigación, en un laboratorio o clínica local acreditada, o en el hogar del participante utilizando un servicio de enfermería. Cuando se reveló el ciego de un estudio similar (PTC124-GD-007-DMD; NCT00592553), los resultados indicaron falta de eficacia para la dosis alta. Por lo tanto, aunque un comité independiente de monitoreo de datos (DMC) estuvo de acuerdo en que los participantes toleraron bien ambos niveles de dosis de atalureno, el DMC recomendó suspender los estudios en curso con participantes con nmDBMD que reciben dosis altas de atalureno.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

6

Fase

  • Fase 2

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Estados Unidos
    • California
      • Davis, California, Estados Unidos, 95616
        • University of California-Davis
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02115
        • Children's Hospital of Boston
    • Minnesota
      • Minneapolis, Minnesota, Estados Unidos, 55455
        • University of Minnesota
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Estados Unidos, 63110
        • Washington University Medical School
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Estados Unidos, 43205
        • Nationwide Children's Hospital
  • Reino Unido
      • Newcastle upon Tyne, Reino Unido, NE1 3BZ
        • University of Newcastle

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

7 años y mayores (ADULTO, MAYOR_ADULTO, NIÑO)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Masculino

Descripción

Criterios de inclusión:

  • Diagnóstico de DMD o BMD
  • Presencia de una mutación sin sentido en el gen de la distrofina
  • Incapaz de deambular de forma independiente durante ≥1 año debido a DMD/BMD
  • Presencia de suficiente función de hombro y codo para realizar procedimientos funcionales relacionados con el estudio (por ejemplo, prueba de clavija de 9 agujeros)
  • Función hepática, renal y suprarrenal adecuada
  • Capacidad para proporcionar evaluaciones evaluables de la función pulmonar y el ecocardiograma previo al tratamiento
  • Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, el plan de administración de medicamentos, los procedimientos del estudio, las pruebas de laboratorio y las restricciones del estudio.
  • Capacidad para proporcionar consentimiento informado por escrito (consentimiento de los padres/tutores, si corresponde)/asentimiento (si tiene menos de 18 años)

Criterio de exclusión:

  • Inicio de la terapia con corticosteroides sistémicos dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio o uso de un antibiótico aminoglucósido sistémico dentro de los 3 meses previos al inicio del tratamiento del estudio
  • Uso de cualquier régimen de terapia con corticosteroides sistémicos intermitentes (por ejemplo, 10 días seguidos de 10 días de descanso, dosificación de fin de semana, dosificación en días alternos); tenga en cuenta que los participantes deben haber estado recibiendo un régimen de dosificación diario de prednisona, prednisolona o deflazacort en el momento de la inscripción en el estudio o no deben haber estado recibiendo corticosteroides sistémicos
  • Cualquier cambio en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio
  • Tratamiento continuo con warfarina o fenitoína
  • Terapia previa con ataluren
  • Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los ingredientes o excipientes de atalureno (Litesse® UltraTM [polidextrosa refinada], polietilenglicol 3350, Lutrol® micro F127 [poloxámero 407], manitol 25C, crospovidona XL10, hidroxietilcelulosa, vainilla, Cab O Sil® M5P [ sílice coloidal], estearato de magnesio).
  • Exposición a otro fármaco en investigación en los 2 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio
  • Historial de procedimiento quirúrgico mayor dentro de 1 mes antes del inicio del tratamiento del estudio o expectativa de procedimiento quirúrgico mayor (por ejemplo, cirugía de escoliosis) durante el período de tratamiento de 48 semanas del estudio
  • Terapia inmunosupresora en curso (aparte de los corticosteroides)
  • Participación continua en cualquier otro ensayo clínico
  • Requisito de asistencia ventilatoria diurna
  • Síntomas y signos clínicos no controlados de insuficiencia cardíaca congestiva
  • Condición médica previa o en curso (por ejemplo, enfermedad concomitante, condición psiquiátrica, trastorno del comportamiento, alcoholismo, abuso de drogas), historial médico, hallazgos físicos, hallazgos de electrocardiograma (ECG) o anormalidad de laboratorio que, en opinión del investigador, podría afectar negativamente el seguridad del participante, hace que sea poco probable que se complete el curso del tratamiento o el seguimiento, o podría afectar la evaluación de los resultados del estudio

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: TRATAMIENTO
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: SINGLE_GROUP
  • Enmascaramiento: NINGUNO

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
EXPERIMENTAL: Ataluren
Ataluren se proporcionó como un polvo con sabor a vainilla para mezclar con agua, jugo de manzana o leche. La dosificación del fármaco del estudio se basó en miligramos de fármaco por kilogramo de peso corporal. El nivel de dosis de atalureno fue de 20 miligramos/kilogramos (mg/kg) por la mañana, 20 mg/kg al mediodía y 40 mg/kg por la noche. Se recomendó la administración dentro de los 30 minutos posteriores a una comida. El fármaco del estudio se tomó durante un máximo de 50 días.
Droga: Ataluren
Polvo oral
Otros nombres:
  • PTC124
Droga: Terapia crónica con corticosteroides
La inscripción se estratificó para garantizar la evaluación de que aproximadamente la mitad de los participantes recibían tratamiento crónico con corticosteroides y aproximadamente la mitad de los participantes no recibían tratamiento crónico con corticosteroides. Por lo tanto, 3 de cada 6 participantes recibían terapia crónica con corticosteroides. Para los participantes que recibían terapia crónica con corticosteroides, se debía mantener un régimen estable de corticosteroides durante el estudio.

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Número de participantes con eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE)
Periodo de tiempo: Línea de base hasta el día 50
Un TEAE es cualquier evento médico adverso o evento(s) indeseable(s) experimentado(s) en un participante que comienza o empeora después de la administración del fármaco del estudio o del tratamiento del estudio, ya sea que el investigador lo considere o no relacionado con el tratamiento. Un evento adverso grave (SAE) era un evento adverso (AE) que resultaba en cualquiera de los siguientes resultados o se consideraba significativo por cualquier otro motivo, muerte, hospitalización inicial o prolongada como paciente internado, experiencia que amenazaba la vida (riesgo inmediato de muerte) o persistente o discapacidad/incapacidad significativa no relacionada con nmDBMD. Los EA incluyeron SAE y EA no graves. Los AA se clasificaron de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer, versión 3.0 (CTCAE) y se codificaron utilizando el Diccionario Médico para Actividades Reguladoras (MedDRA). Un resumen de los eventos adversos graves y todos los demás eventos adversos no graves, independientemente de la causalidad, se encuentra en el módulo Eventos adversos informados.
Línea de base hasta el día 50

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Tiempo para completar las tareas de función de las extremidades superiores según lo medido por la prueba de Jebsen
Periodo de tiempo: Línea de base y semana 6
La función del brazo y la mano se evaluó mediante la prueba de Jebsen, una evaluación clínica estandarizada de tareas importantes para la vida diaria. La prueba consta de subpruebas unilaterales realizadas con cada mano (la mano dominante [DOM] y la mano no DOM): mover y apilar objetos ligeros (250 gramos) y pesados ​​(500 gramos); recoger objetos pequeños que se encuentran comúnmente; apilar damas; alimentación simulada; cambio de página simulado; y escribiendo. Se cronometró el desempeño de cada tarea por parte de los participantes. Un tiempo más largo para completar la prueba indica una peor función de la mano.
Línea de base y semana 6
Función de las extremidades superiores según lo medido por la escala de calificación funcional de las extremidades superiores de Brooke
Periodo de tiempo: Línea de base y semana 6
La función de las extremidades superiores se evaluó utilizando la Escala de Calificación Funcional de las Extremidades Superiores de Brooke, siguiendo procedimientos estandarizados. La escala de calificación funcional de las extremidades superiores de Brooke calificó la función del brazo y el hombro del 1 al 6, donde los valores más altos indican una función menor. Se usó una calificación de "1" cuando el participante pudo abducir sus brazos en un círculo completo hasta que tocaron por encima de su cabeza, mientras que se usó una calificación de "6" cuando el participante no pudo llevarse las manos a la boca y no tenía ninguna función útil de las manos.
Línea de base y semana 6
Actividades de la vida diaria de los participantes evaluadas mediante la escala Egen Klassifikation (EK)
Periodo de tiempo: Línea de base y semana 6
Las actividades de la vida diaria después de la pérdida de la deambulación se midieron utilizando la escala EK. La escala EK es una escala ordinal que va de 0 a 30 puntos, donde 0 representa el nivel más alto de función independiente y 30 el más bajo. La escala consta de 10 categorías (cada una puntuada de 0 a 3), que involucran diferentes dominios funcionales que incluyen 1) capacidad para usar una silla de ruedas, 2) capacidad para transferirse de una silla de ruedas, 3) capacidad para pararse, 4) capacidad para mantener el equilibrio en la silla de ruedas, 5 ) capacidad para mover los brazos, 6) capacidad para usar las manos y los brazos al comer, 7) capacidad para girar en la cama, 8) capacidad para toser, 9) capacidad para hablar y 10) bienestar físico. La administración de la escala EK consistió en una entrevista al participante para captar cómo realiza las tareas de la vida diaria (como se describe en las Categorías 1 a 9) y cómo percibe su bienestar (como se describe en la Categoría 10). El entrevistador observó al participante y asignó el puntaje final para las tareas que se podían observar en la clínica.
Línea de base y semana 6
Rango de movimiento pasivo y activo de hombro, codo y muñeca medido por goniometría
Periodo de tiempo: Línea de base y semana 6
Se realizó goniometría para evaluar el rango de movimiento activo y pasivo (RoM) del hombro, el codo y la muñeca izquierdo (L) y derecho (R) siguiendo procedimientos estandarizados. El ángulo observado para el movimiento pasivo y activo de cada articulación se midió en grados. Un mayor grado de movimiento indica una mejor respuesta.
Línea de base y semana 6
Fuerza ejercida durante la flexión y extensión del codo, la abducción del hombro, el agarre de la mano, el agarre de la llave y el pellizco de los dedos según lo evaluado por la miometría de las extremidades superiores
Periodo de tiempo: Línea de base y semana 6
La miometría de las extremidades superiores se realizó utilizando un dinamómetro manual siguiendo procedimientos estandarizados. La fuerza medida (fuerza máxima) se informó en Newtons. Hay 0,22 libras (lbs) en 1 Newton y aproximadamente 10 Newton (9,80665 Newton) en 1 kilogramo (kg). El umbral/rango del dinamómetro manual es de 0 a 500 Newtons. Se realizaron evaluaciones bilaterales y se registraron 3 mediciones de cada grupo muscular en cada lado, cuando fue posible. Cuando las mediciones se realizaron por duplicado o triplicado, se utilizó el mejor valor. Un valor mayor indica una mejor medición.
Línea de base y semana 6
Tiempo para completar las tareas de destreza y coordinación motora fina de la mano según lo medido por la prueba de clavija de 9 hoyos (9HPT)
Periodo de tiempo: Línea de base y semana 6
La coordinación motora fina de la mano y la destreza se evaluaron utilizando el 9HPT utilizando procedimientos estandarizados. El 9HPT es una prueba unilateral en la que se colocan 9 clavijas en un tablero y luego se retiran con la mano dominante y la mano no dominante dentro de un límite de tiempo de 5 minutos. Se registró la cantidad de tiempo necesario para poner las clavijas en los agujeros y sacarlas de nuevo con cada mano. Cada prueba se realizó dos veces por mano. Un tiempo más largo para completar la prueba indica una peor coordinación y destreza motora fina de la mano.
Línea de base y semana 6
Capacidad vital forzada (FVC) medida por espirometría
Periodo de tiempo: Línea de base y semana 6
La función pulmonar se evaluó como FVC en los participantes mediante espirometría utilizando un espirómetro específico del estudio. Se realizaron múltiples pruebas, si fue necesario.
Línea de base y semana 6
Función sistólica y diastólica medida por ecocardiografía con Doppler tisular
Periodo de tiempo: Semana 24 y Semana 48
La función cardíaca se evaluó mediante ecocardiografía, que incluía parámetros estándar (por ejemplo, fracción de eyección, dimensiones diastólica y sistólica del ventrículo izquierdo), así como parámetros que integraban el análisis de flujo Doppler con imágenes para evaluar las perturbaciones en el movimiento de la pared. Un proceso estandarizado de recopilación de datos armonizó los datos de todas las instituciones participantes y permitió una revisión centralizada.
Semana 24 y Semana 48
Frecuencia cardíaca evaluada por pulso radial
Periodo de tiempo: Línea de base y semana 6
La frecuencia cardíaca se midió con el pulso radial. Después de la prueba de Jebsen, el participante descansó durante 5 minutos en una posición sentada, y la frecuencia cardíaca durante el último minuto de este período de descanso se recogió como la frecuencia cardíaca en reposo.
Línea de base y semana 6
Memoria verbal y atención según lo evaluado por la tarea de intervalo de dígitos
Periodo de tiempo: Línea de base y semana 6
Se presentó una serie de dígitos (0-9) al participante en un formato auditivo solamente. La tarea tenía 2 partes: en la Condición Adelante, se le pedía al participante que repitiera los dígitos en el orden en que fueron presentados, y en la Condición Atrás, se le pedía que invirtiera el orden de presentación.
Línea de base y semana 6
CVRS medida por la escala básica genérica del inventario PedsQL
Periodo de tiempo: Semana 6
La calidad de vida relacionada con la salud (HRQL) se midió mediante el Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL) Inventory Generic Core Scale. El módulo básico genérico constaba de 23 preguntas que evaluaban el funcionamiento físico, emocional, social y escolar. Ejemplos de ítems en cada una de las escalas genéricas del módulo principal incluyen: "Es difícil para mí correr"; "Me siento triste o triste"; "No puedo hacer cosas que otros niños de mi edad pueden hacer"; y "Es difícil prestar atención en clase". Cada uno de los elementos genéricos del módulo central se calificó en una escala de respuesta de 5 puntos de 0 (nunca un problema) a 4 (casi siempre un problema). Se completó la versión apropiada específica para la edad. Se presentan los datos de la escala básica genérica del inventario PedsQL en la semana 6.
Semana 6
CVRS medida por la escala de fatiga multidimensional PedsQL
Periodo de tiempo: Semana 6
La CVRS se midió con la escala de fatiga multidimensional PedsQL. El módulo específico de fatiga constaba de 18 preguntas que evaluaban la fatiga general, la fatiga del sueño/descanso y la fatiga cognitiva. El módulo específico de fatiga obtiene información relacionada con ítems como: "Me siento demasiado cansado para hacer las cosas que me gusta hacer"; "Paso mucho tiempo en la cama"; y "Tengo problemas para recordar más de una cosa a la vez". Cada uno de los elementos del módulo específicos de fatiga se calificó en una escala de respuesta de 5 puntos de 0 (nunca un problema) a 4 (casi siempre un problema). Se completó la versión apropiada específica para la edad. Se presentan los datos de la escala de fatiga multidimensional PedsQL en la semana 6.
Semana 6
CVRS medida por INQoL
Periodo de tiempo: Semana 24 y Semana 48
La CVRS se midió mediante el Cuestionario Individualizado de Calidad de Vida Neuromuscular (INQoL). El INQoL constaba de 45 preguntas dentro de 10 secciones. Cuatro de las secciones evalúan los síntomas clave de la enfermedad muscular (es decir, debilidad, bloqueo [miotonía], dolor y fatiga), 5 secciones evalúan el grado y la importancia del impacto de la enfermedad muscular en áreas particulares de la vida y 1 sección pregunta sobre los efectos positivos y negativos del tratamiento. Una puntuación más alta indica mayor impacto de los síntomas o peor CVRS, con un rango de 0-7.
Semana 24 y Semana 48
Fragilidad muscular determinada por los niveles séricos de creatina quinasa (CK)
Periodo de tiempo: Línea de base y semana 6
Las muestras de sangre recogidas para los ensayos químicos se usaron para cuantificar las concentraciones de CK en suero. La CK sérica se evaluó como un biomarcador potencial de la fragilidad muscular y se consideró que una reducción de la CK sérica era un resultado positivo. El rango de referencia se basó en la edad del participante.
Línea de base y semana 6
Expresión de distrofina en el músculo gastrocnemio determinada por inmunofluorescencia o por técnicas de Western Blot
Periodo de tiempo: Semana 36
Se debía realizar una biopsia del músculo gastrocnemio de 1 pierna para evaluar la producción de distrofina en la semana 36. La producción de distrofina se mediría mediante tinción inmunofluorescente de la membrana del sarcolema o mediante técnicas de transferencia Western con un anticuerpo contra la porción C-terminal de la proteína distrofina (excluyendo las fibras revertidas).
Semana 36
Cumplimiento del fármaco del estudio
Periodo de tiempo: Línea de base hasta el día 50
El cumplimiento del fármaco del estudio se evaluó mediante el diario diario del participante y la cuantificación del fármaco del estudio utilizado y no utilizado. El cumplimiento se evaluó en términos de la cantidad de fármaco realmente tomada en relación con la cantidad que debería haberse tomado durante el estudio.
Línea de base hasta el día 50
Farmacocinética: exposición plasmática a atalureno
Periodo de tiempo: 0, 2, 3, 6, 8, 9, 12, 14, 15 y 24 horas después de la dosis de la mañana
Se recolectaría sangre para determinar las concentraciones de atalureno durante un período de 24 horas los días 2 y 3 de la semana 6. El análisis de las muestras de sangre se realizaría utilizando una cromatografía líquida de alta resolución validada con espectrometría de masas en tándem (HPLC-MS/MS) método.
0, 2, 3, 6, 8, 9, 12, 14, 15 y 24 horas después de la dosis de la mañana

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

PTC Therapeutics

Colaboradores

Genzyme, a Sanofi Company

Investigadores

  • Director de estudio: Leone Atkinson, MD, PhD, PTC Therapeutics

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Enlaces Útiles

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (ACTUAL)

13 de enero de 2010

Finalización primaria (ACTUAL)

23 de marzo de 2010

Finalización del estudio (ACTUAL)

23 de marzo de 2010

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

5 de noviembre de 2009

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

5 de noviembre de 2009

Publicado por primera vez (ESTIMAR)

6 de noviembre de 2009

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (ACTUAL)

29 de julio de 2020

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

27 de julio de 2020

Última verificación

1 de julio de 2020

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • PTC124-GD-008-DMD
  • 2009-013169-24 (EUDRACT_NUMBER)

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

NO

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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