Bevacizumab, chemoterapie a kyselina valproová u pokročilých sarkomů

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku ≥ 18 let.
2. Stav výkonu ECOG ≤ 2.
3. Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas získaný před účastí ve studii a všemi souvisejícími prováděnými postupy.

4. Pacienti musí splňovat následující laboratorní kritéria:

   Hematologie: Počet neutrofilů > 1500/mm3; počet krevních destiček >100 000/mm3L; Hemoglobin ≥ 9 g/dl Biochemie: AST/SGOT a ALT/SGPT ≤ 2,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo ≤ 5,0 x ULN, pokud je zvýšení transamináz způsobeno onemocněním; Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN; Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo 24hodinová clearance kreatininu ≥ 50 ml/min; Celkový sérový vápník (upravený na sérový albumin) nebo ionizovaný vápník ≥ LLN; Sérový draslík ≥ LLN; sodík v séru ≥ LLN; Sérový albumin ≥ LLN nebo 3 g/dl; Mohou být zařazeni pacienti s jakoukoli zvýšenou alkalickou fosfatázou v důsledku kostních metastáz

5. Screeningové EKG s QTc kratším než 450 ms potvrzené centrální laboratoří před zařazením do studie.
6. Základní MUGA nebo ECHO prováděné pouze u subjektů s předchozí expozicí doxorubicinu. Test musí prokázat LVEF ≥ spodní hranici ústavního normálu.
7. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů od prvního podání studované léčby a musí být ochotny používat dvě metody antikoncepce, z nichž jedna je bariérová během studie a 3 měsíce po poslední podávání studovaného léku
8. Každý pacient s diagnózou lokálně pokročilého, neresekabilního nebo metastatického sarkomu z jakéhokoli místa. Patří sem neléčení pacienti nebo pacienti léčení chemoterapií 1. linie, 2. linie a 3. linie. Pacienti musí mít měřitelné onemocnění definované jako alespoň 1 léze ≥ 1 cm v největším rozměru.
9. Předchozí expozice Gemcitabinu a Taxotere bude povolena pouze v případě, že nedojde k žádné zbytkové toxicitě z předchozí léčby. Toxicita musí být před studií hodnocena jako 0 nebo 1.
10. Pacienti museli mít progresi onemocnění během nebo po jejich posledním léčebném režimu nebo při prvním výskytu lokálně pokročilého neresekabilního nebo metastatického onemocnění.

1. Všechny podtypy sarkomu jsou vhodné pro zkoušku.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí použití bevacizumabu k léčbě rakoviny.
2. Předchozí inhibitory HDAC, DAC, HSP90 nebo kyselina valproová pro léčbu rakoviny.
3. Pacienti, kteří budou potřebovat kyselinu valproovou pro jakýkoli zdravotní stav.
4. Nedostatečně kontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak > 150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg).
5. Předchozí anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.
6. New York Heart Association (NYHA) II. nebo vyšší městnavé srdeční selhání.
7. Anamnéza infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris během 6 měsíců před 1. dnem.
8. Anamnéza mrtvice nebo tranzitorní ischemické ataky během 6 měsíců před 1. dnem.
9. Známé onemocnění CNS, kromě léčených mozkových metastáz: Léčené mozkové metastázy jsou definovány jako bez známek progrese nebo krvácení po léčbě a bez pokračující potřeby dexametazonu, jak bylo zjištěno klinickým vyšetřením a zobrazením mozku (MRI nebo CT) během období screeningu. Antikonvulziva (stabilní dávka) jsou povolena. Léčba mozkových metastáz může zahrnovat radioterapii celého mozku (WBRT), radiochirurgii (RS; Gamma Knife, LINAC nebo ekvivalent) nebo kombinaci, kterou ošetřující lékař považuje za vhodnou. Pacienti s metastázami do CNS léčení neurochirurgickou resekcí nebo biopsií mozku provedenou během 3 měsíců před 1. dnem budou vyloučeni.
10. Významné vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná trombóza periferních tepen) během 6 měsíců před 1. dnem
11. Anamnéza hemoptýzy (>/= 1/2 čajové lžičky jasně červené krve na epizodu) 1 měsíc před 1. dnem
12. Důkaz krvácivé diatézy nebo významné koagulopatie (při absenci terapeutické antikoagulace)
13. Základní biopsie nebo jiný menší chirurgický zákrok, s výjimkou umístění zařízení pro cévní přístup, během 7 dnů před 1. dnem
14. Anamnéza břišní píštěle nebo gastrointestinální perforace během 6 měsíců před 1. dnem
15. Závažná, nehojící se rána, aktivní vřed nebo neléčená zlomenina kosti
16. Proteinurie prokázaná poměrem UPC >/= 1,0 při screeningu
17. Těhotenství (pozitivní těhotenský test) nebo laktace. Použití účinných prostředků antikoncepce (muži i ženy) u osob ve fertilním věku
18. Současné užívání drog s rizikem vyvolání torsades de pointes
19. Současné užívání inhibitorů CYP3A4
20. Jiné souběžné závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy
21. Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo jakýkoli hodnocený lék < 2 týdny před zahájením studovaného léku nebo kteří se neuzdravili z vedlejších účinků takové terapie.
22. Velký chirurgický zákrok, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před 1. dnem nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie.
23. Současné užívání jakékoli protinádorové terapie nebo radiační terapie.
24. Pacienti mužského pohlaví, jejichž sexuální partnerky jsou WOCBP, nepoužívající dvojitou metodu antikoncepce během studie a 3 měsíce po ukončení léčby. Jednou z těchto metod musí být kondom.
25. Pacientky s anamnézou jiné primární malignity během 2 let, jiné než kurativní CIS děložního čípku nebo bazální či spinocelulární karcinom kůže
26. Pacienti se známou pozitivitou na virus lidské imunodeficience (HIV); základní testování na HIV není vyžadováno
27. Pacienti s jakoukoli významnou anamnézou nedodržování léčebných režimů nebo s neschopností poskytnout spolehlivý informovaný souhlas
28. Kostní sarkom je vyloučen
29. Pacienti, kteří užívají léky prodlužující QT interval na EKG (mnoho antiarytmik, tricyklik, fenothiazinů a dalších)