Bevacizumab, chemioterapia e acido valproico nei sarcomi avanzati

Criterio di inclusione:

1. Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥ 18 anni.
2. Performance Status ECOG di ≤ 2.
3. Capacità di fornire il consenso informato scritto ottenuto prima della partecipazione allo studio e qualsiasi procedura correlata eseguita.

4. I pazienti devono soddisfare i seguenti criteri di laboratorio:

   Ematologia: conta dei neutrofili > 1500/mm3; Conta piastrinica >100.000/mm3L; Emoglobina ≥ 9 g/dL Biochimica: AST/SGOT e ALT/SGPT ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN) o ≤ 5,0 x ULN se l'aumento delle transaminasi è dovuto al coinvolgimento della malattia; Bilirubina sierica ≤ 1,5 x ULN; Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina nelle 24 ore ≥ 50 ml/min; Ca sierico totale (corretto per l'albumina sierica) o calcio ionizzato ≥ LLN; Potassio sierico ≥ LLN; Na sierico ≥ LLN; Albumina sierica ≥ LLN o 3 g/dl; Possono essere arruolati pazienti con fosfatasi alcalina elevata dovuta a metastasi ossee

5. Screening ECG con un QTc inferiore a 450 msec confermato dal laboratorio centrale prima dell'arruolamento nello studio.
6. MUGA o ECHO al basale eseguiti solo in soggetti con precedente esposizione a doxorubicina. Il test deve dimostrare LVEF ≥ il limite inferiore del normale istituzionale.
7. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni dalla prima somministrazione del trattamento in studio e devono essere disposte a utilizzare due metodi contraccettivi, uno dei quali è un metodo di barriera durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultimo somministrazione del farmaco in studio
8. Qualsiasi paziente con diagnosi di sarcoma localmente avanzato, non resecabile o metastatico da qualsiasi sito. Questi includono pazienti non trattati o quelli trattati con chemioterapia 1a linea, 2a linea e 3a linea. I pazienti devono avere una malattia misurabile definita come almeno 1 lesione ≥ 1 cm nella dimensione massima.
9. L'esposizione precedente a gemcitabina e taxotere sarà consentita solo se non vi è alcuna tossicità residua da trattamenti precedenti. La tossicità deve essere classificata come 0 o 1 prima dello studio.
10. I pazienti devono aver avuto una progressione della malattia durante o dopo il loro regime di trattamento più recente o alla presentazione per la prima volta di malattia localmente avanzata non resecabile o metastatica.

1.Tutti i sottotipi di sarcoma sono eleggibili per lo studio.

Criteri di esclusione:

1. Precedente uso di Bevacizumab per il trattamento del cancro.
2. Precedente HDAC, DAC, inibitori HSP90 o acido valproico per il trattamento del cancro.
3. Pazienti che avranno bisogno di acido valproico per qualsiasi condizione medica.
4. Ipertensione non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg).
5. Storia precedente di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva.
6. Insufficienza cardiaca congestizia di grado II o superiore della New York Heart Association (NYHA).
7. Storia di infarto del miocardio o angina instabile nei 6 mesi precedenti il ​​Giorno 1.
8. Storia di ictus o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima del Giorno 1.
9. Malattia nota del SNC, ad eccezione delle metastasi cerebrali trattate: le metastasi cerebrali trattate sono definite come senza evidenza di progressione o emorragia dopo il trattamento e senza necessità continua di desametasone, come accertato dall'esame clinico e dall'imaging cerebrale (MRI o TC) durante il periodo di screening. Sono consentiti anticonvulsivanti (dose stabile). Il trattamento per le metastasi cerebrali può includere la radioterapia dell'intero cervello (WBRT), la radiochirurgia (RS; Gamma Knife, LINAC o equivalente) o una combinazione ritenuta appropriata dal medico curante. Saranno esclusi i pazienti con metastasi del SNC trattate mediante resezione neurochirurgica o biopsia cerebrale eseguita entro 3 mesi prima del Giorno 1.
10. Malattia vascolare significativa (ad esempio, aneurisma aortico, che richiede riparazione chirurgica o trombosi arteriosa periferica recente) entro 6 mesi prima del giorno 1
11. Storia di emottisi (>/= 1/2 cucchiaino di sangue rosso vivo per episodio) entro 1 mese prima del Giorno 1
12. Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia significativa (in assenza di terapia anticoagulante)
13. Biopsia del nucleo o altra procedura chirurgica minore, escluso il posizionamento di un dispositivo di accesso vascolare, entro 7 giorni prima del Giorno 1
14. Storia di fistola addominale o perforazione gastrointestinale nei 6 mesi precedenti il ​​giorno 1
15. Ferita grave che non guarisce, ulcera attiva o frattura ossea non trattata
16. Proteinuria come dimostrato da un rapporto UPC >/= 1,0 allo screening
17. Gravidanza (test di gravidanza positivo) o allattamento. Uso di efficaci mezzi contraccettivi (uomini e donne) in soggetti in età fertile
18. Uso concomitante di farmaci con rischio di provocare torsioni di punta
19. Uso concomitante di inibitori del CYP3A4
20. Altre condizioni mediche concomitanti gravi e/o incontrollate
21. - Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia o qualsiasi farmaco sperimentale <2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia.
22. Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima del Giorno 1 o previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio.
23. Uso concomitante di qualsiasi terapia antitumorale o radioterapia.
24. Pazienti di sesso maschile i cui partner sessuali sono WOCBP che non utilizzano un doppio metodo contraccettivo durante lo studio e 3 mesi dopo la fine del trattamento. Uno di questi metodi deve essere un preservativo.
25. Pazienti con una storia di un altro tumore maligno primario entro 2 anni diverso dal CIS della cervice trattato in modo curativo o carcinoma a cellule basali o squamose della pelle
26. Pazienti con positività nota per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV); non è richiesto il test di base per l'HIV
27. Pazienti con una storia significativa di non conformità ai regimi medici o con incapacità di concedere un consenso informato affidabile
28. Il sarcoma osseo è escluso
29. Pazienti che assumono farmaci che prolungano l'intervallo QT all'ECG (molti antiaritmici, triciclici, fenotiazine e altri)