Bevacizumabe, Quimioterapia e Ácido Valpróico em Sarcomas Avançados

Critério de inclusão:

1. Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade ≥ 18 anos.
2. Status de desempenho ECOG de ≤ 2.
3. Capacidade de fornecer consentimento informado por escrito obtido antes da participação no estudo e quaisquer procedimentos relacionados sendo executados.

4. Os pacientes devem atender aos seguintes critérios laboratoriais:

   Hematologia: Contagem de neutrófilos > 1500/mm3; Contagem de plaquetas >100.000/mm3L; Hemoglobina ≥ 9 g/dL Bioquímica:AST/SGOT e ALT/SGPT ≤ 2,5 x limite superior do normal (LSN) ou ≤ 5,0 x LSN se a elevação das transaminases for decorrente de envolvimento da doença; Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN; Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina em 24 horas ≥ 50 ml/min; Cálcio sérico total (corrigido para albumina sérica) ou cálcio ionizado ≥ LIN; Potássio sérico ≥ LIN; Sódio sérico ≥ LIN; Albumina sérica ≥ LIN ou 3g/dl; Pacientes com qualquer fosfatase alcalina elevada devido a metástase óssea podem ser inscritos

5. ECG de triagem com QTc inferior a 450 mseg confirmado pelo laboratório central antes da inscrição no estudo.
6. MUGA ou ECO basal feito apenas em indivíduos com exposição prévia à doxorrubicina. O teste deve demonstrar FEVE ≥ o limite inferior da normalidade institucional.
7. As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias após a primeira administração do tratamento do estudo e devem estar dispostas a usar dois métodos de contracepção, sendo um deles um método de barreira durante o estudo e por 3 meses após o último estudar administração de drogas
8. Qualquer paciente com diagnóstico de sarcoma localmente avançado, irressecável ou metastático de qualquer local. Estes incluem pacientes não tratados ou tratados com quimioterapia de 1ª linha, 2ª linha e 3ª linha. Os pacientes devem ter doença mensurável definida como pelo menos 1 lesão ≥ 1 cm na maior dimensão.
9. A exposição prévia à Gemcitabina e ao Taxotere só será permitida se não houver toxicidade residual de tratamentos anteriores. A toxicidade deve ser classificada como 0 ou 1 antes do estudo.
10. Os pacientes devem ter tido progressão da doença durante ou após seu regime de tratamento mais recente ou na apresentação pela primeira vez com doença metastática ou irressecável localmente avançada.

1.Todos os subtipos de sarcoma são elegíveis para o teste.

Critério de exclusão:

1. Uso prévio de Bevacizumabe para tratamento de câncer.
2. Inibidores prévios de HDAC, DAC, HSP90 ou ácido valpróico para o tratamento de câncer.
3. Pacientes que precisarão de ácido valpróico para qualquer condição médica.
4. Hipertensão inadequadamente controlada (definida como pressão arterial sistólica > 150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg).
5. História prévia de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva.
6. New York Heart Association (NYHA) Grau II ou maior insuficiência cardíaca congestiva.
7. História de infarto do miocárdio ou angina instável nos 6 meses anteriores ao Dia 1.
8. História de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses antes do Dia 1.
9. Doença conhecida do SNC, exceto para metástases cerebrais tratadas: As metástases cerebrais tratadas são definidas como sem evidência de progressão ou hemorragia após o tratamento e sem necessidade contínua de dexametasona, conforme verificado por exame clínico e imagem cerebral (MRI ou CT) durante o período de triagem. Anticonvulsivantes (dose estável) são permitidos. O tratamento para metástases cerebrais pode incluir radioterapia cerebral total (WBRT), radiocirurgia (RS; Gamma Knife, LINAC ou equivalente) ou uma combinação considerada apropriada pelo médico assistente. Os pacientes com metástases do SNC tratados por ressecção neurocirúrgica ou biópsia cerebral realizada dentro de 3 meses antes do Dia 1 serão excluídos.
10. Doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta, requerendo reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente) dentro de 6 meses antes do Dia 1
11. História de hemoptise (>/= 1/2 colher de chá de sangue vermelho brilhante por episódio) com 1 mês antes do Dia 1
12. Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia significativa (na ausência de anticoagulação terapêutica)
13. Biópsia ou outro procedimento cirúrgico menor, excluindo a colocação de um dispositivo de acesso vascular, no prazo de 7 dias antes do Dia 1
14. História de fístula abdominal ou perfuração gastrointestinal nos 6 meses anteriores ao Dia 1
15. Ferida grave que não cicatriza, úlcera ativa ou fratura óssea não tratada
16. Proteinúria demonstrada por uma relação UPC >/= 1,0 na triagem
17. Gravidez (teste de gravidez positivo) ou lactação. Uso de meios contraceptivos eficazes (homens e mulheres) em mulheres com potencial para engravidar
18. Uso concomitante de medicamentos com risco de causar torsades de pointes
19. Uso concomitante de inibidores do CYP3A4
20. Outras condições médicas graves e/ou não controladas concomitantes
21. Pacientes que receberam quimioterapia ou qualquer medicamento experimental < 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia.
22. Procedimento cirúrgico importante, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes do Dia 1 ou antecipação da necessidade de procedimento cirúrgico importante durante o curso do estudo.
23. Uso concomitante de qualquer terapia anticancerígena ou radioterapia.
24. Pacientes do sexo masculino cujos parceiros sexuais são WOCBP não usando um método duplo de contracepção durante o estudo e 3 meses após o término do tratamento. Um desses métodos deve ser um preservativo.
25. Pacientes com história de outra malignidade primária dentro de 2 anos, exceto CIS do colo do útero tratado curativamente, ou carcinoma de células basais ou escamosas da pele
26. Pacientes com positividade conhecida para o vírus da imunodeficiência humana (HIV); o teste inicial para HIV não é necessário
27. Pacientes com qualquer histórico significativo de não adesão a regimes médicos ou com incapacidade de conceder um consentimento informado confiável
28. O sarcoma ósseo é excluído
29. Pacientes que tomam medicamentos que prolongam o intervalo QT no ECG (muitos antiarrítmicos, tricíclicos, fenotiazinas e outros)