Bevacizumab, quimioterapia y ácido valproico en sarcomas avanzados

Criterios de inclusión:

1. Pacientes masculinos o femeninos de ≥ 18 años.
2. Estado funcional ECOG de ≤ 2.
3. Capacidad para proporcionar el consentimiento informado por escrito obtenido antes de la participación en el estudio y cualquier procedimiento relacionado que se esté realizando.

4. Los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios de laboratorio:

   Hematología: Recuento de neutrófilos > 1500/mm3; Recuento de plaquetas >100 000/mm3L; Hemoglobina ≥ 9 g/dL Bioquímica: AST/SGOT y ALT/SGPT ≤ 2,5 x límite superior de la normalidad (ULN) o ≤ 5,0 x ULN si la elevación de transaminasas se debe a una enfermedad; Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN; Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina en 24 horas ≥ 50 ml/min; Calcio sérico total (corregido por albúmina sérica) o calcio ionizado ≥ LLN; Potasio sérico ≥ LLN; Sodio sérico ≥ LLN; Albúmina sérica ≥ LLN o 3 g/dl; Se pueden inscribir pacientes con cualquier fosfatasa alcalina elevada debido a metástasis óseas.

5. EKG de detección con un QTc inferior a 450 mseg confirmado por el laboratorio central antes de la inscripción en el estudio.
6. MUGA o ECHO de referencia realizados solo en sujetos con exposición previa a la doxorrubicina. La prueba debe demostrar FEVI ≥ el límite inferior de la normalidad institucional.
7. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días posteriores a la primera administración del tratamiento del estudio y deben estar dispuestas a usar dos métodos anticonceptivos, uno de ellos como método de barrera durante el estudio y durante los 3 meses posteriores. estudio de administración de drogas
8. Cualquier paciente con diagnóstico de sarcoma localmente avanzado, irresecable o metastásico de cualquier localización. Estos incluyen pacientes no tratados o tratados con quimioterapia de primera, segunda y tercera línea. Los pacientes deben tener una enfermedad medible definida como al menos 1 lesión ≥ 1 cm en su mayor dimensión.
9. Solo se permitirá la exposición previa a Gemcitabina y Taxotere si no hay toxicidad residual de tratamientos anteriores. La toxicidad debe clasificarse como 0 o 1 antes del estudio.
10. Los pacientes deben haber tenido una progresión de la enfermedad durante o después de su régimen de tratamiento más reciente o al presentarse por primera vez con enfermedad metastásica o no resecable localmente avanzada.

1.Todos los subtipos de sarcoma son elegibles para el ensayo.

Criterio de exclusión:

1. Uso previo de Bevacizumab para el tratamiento del cáncer.
2. Inhibidores previos de HDAC, DAC, HSP90 o ácido valproico para el tratamiento del cáncer.
3. Pacientes que necesitarán ácido valproico por alguna condición médica.
4. Hipertensión controlada inadecuadamente (definida como presión arterial sistólica > 150 mmHg y/o presión arterial diastólica > 100 mmHg).
5. Historia previa de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
6. Insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o mayor de la New York Heart Association (NYHA).
7. Antecedentes de infarto de miocardio o angina inestable en los 6 meses anteriores al Día 1.
8. Antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los 6 meses anteriores al día 1.
9. Enfermedad conocida del SNC, excepto metástasis cerebrales tratadas: las metástasis cerebrales tratadas se definen como aquellas que no tienen evidencia de progresión o hemorragia después del tratamiento y no requieren dexametasona en curso, según lo determinado por el examen clínico y las imágenes cerebrales (IRM o TC) durante el período de selección. Se permiten anticonvulsivos (dosis estable). El tratamiento para las metástasis cerebrales puede incluir radioterapia de todo el cerebro (WBRT), radiocirugía (RS; Gamma Knife, LINAC o equivalente) o una combinación según lo considere apropiado el médico tratante. Se excluirán los pacientes con metástasis del SNC tratados mediante resección neuroquirúrgica o biopsia cerebral realizada dentro de los 3 meses anteriores al Día 1.
10. Enfermedad vascular significativa (por ejemplo, aneurisma aórtico, que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses anteriores al Día 1
11. Antecedentes de hemoptisis (>/= 1/2 cucharadita de sangre roja brillante por episodio) dentro de 1 mes antes del día 1
12. Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa (en ausencia de anticoagulación terapéutica)
13. Biopsia central u otro procedimiento quirúrgico menor, excluyendo la colocación de un dispositivo de acceso vascular, dentro de los 7 días anteriores al Día 1
14. Antecedentes de fístula abdominal o perforación gastrointestinal en los 6 meses anteriores al día 1
15. Herida grave que no cicatriza, úlcera activa o fractura ósea no tratada
16. Proteinuria demostrada por una relación UPC >/= 1,0 en la selección
17. Embarazo (prueba de embarazo positiva) o lactancia. Uso de medios anticonceptivos efectivos (hombres y mujeres) en sujetos en edad fértil
18. Uso concomitante de fármacos con riesgo de causar torsades de pointes
19. Uso concomitante de inhibidores de CYP3A4
20. Otras condiciones médicas graves y/o no controladas concurrentes
21. Pacientes que hayan recibido quimioterapia o cualquier fármaco en investigación < 2 semanas antes de comenzar con el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia.
22. Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al Día 1 o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el transcurso del estudio.
23. Uso concomitante de cualquier terapia contra el cáncer o radioterapia.
24. Pacientes varones cuyas parejas sexuales sean WOCBP que no utilicen un método anticonceptivo doble durante el estudio y 3 meses después de finalizar el tratamiento. Uno de estos métodos debe ser un condón.
25. Pacientes con antecedentes de otra neoplasia maligna primaria dentro de los 2 años que no sea CIS del cuello uterino tratado curativamente, o carcinoma de células basales o escamosas de la piel.
26. Pacientes con positividad conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); no se requiere la prueba de referencia para el VIH
27. Pacientes con antecedentes significativos de incumplimiento de los regímenes médicos o con incapacidad para otorgar un consentimiento informado fehaciente
28. Se excluye el sarcoma óseo
29. Pacientes que toman medicamentos que prolongan el intervalo QT en el EKG (muchos antiarrítmicos, tricíclicos, fenotiazinas y otros)