Bévacizumab, chimiothérapie et acide valproïque dans les sarcomes avancés

Critère d'intégration:

1. Patients masculins ou féminins âgés de ≥ 18 ans.
2. Statut de performance ECOG ≤ 2.
3. Capacité à fournir un consentement éclairé écrit obtenu avant la participation à l'étude et à toute procédure connexe en cours d'exécution.

4. Les patients doivent répondre aux critères de laboratoire suivants :

   Hématologie : Numération des neutrophiles > 1500/mm3 ; Numération plaquettaire > 100 000/mm3L ; Hémoglobine ≥ 9 g/dL Biochimie : AST/SGOT et ALT/SGPT ≤ 2,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) ou ≤ 5,0 x LSN si l'élévation des transaminases est due à l'implication de la maladie ; Bilirubine sérique ≤ 1,5 x LSN ; Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine sur 24 heures ≥ 50 ml/min ; Calcium sérique total (corrigé pour l'albumine sérique) ou calcium ionisé ≥ LIN ; Potassium sérique ≥ LIN ; sodium sérique ≥ LIN ; Albumine sérique ≥ LLN ou 3 g/dl ; Les patients présentant une élévation de la phosphatase alcaline en raison de métastases osseuses peuvent être recrutés

5. ECG de dépistage avec un QTc inférieur à 450 msec confirmé par le laboratoire central avant l'inscription à l'étude.
6. MUGA ou ECHO de base effectués uniquement chez les sujets ayant déjà été exposés à la doxorubicine. Le test doit démontrer FEVG ≥ la limite inférieure de la normale institutionnelle.
7. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours suivant la première administration du traitement à l'étude et doivent être disposées à utiliser deux méthodes de contraception, l'une d'entre elles étant une méthode de barrière pendant l'étude et pendant 3 mois après la dernière étudier l'administration des médicaments
8. Tout patient avec un diagnostic de sarcome localement avancé, non résécable ou métastatique de n'importe quel site. Il s'agit notamment des patients non traités ou de ceux traités par chimiothérapie de 1ère ligne, 2ème ligne et 3ème ligne. Les patients doivent avoir une maladie mesurable définie comme au moins 1 lésion ≥ 1 cm dans la plus grande dimension.
9. Une exposition antérieure à la Gemcitabine et au Taxotere ne sera autorisée que s'il n'y a pas de toxicité résiduelle des traitements antérieurs. La toxicité doit être notée 0 ou 1 avant l'étude.
10. Les patients doivent avoir eu une progression de la maladie pendant ou après leur traitement le plus récent ou lors de la première présentation d'une maladie localement avancée non résécable ou métastatique.

1.Tous les sous-types de sarcome sont éligibles pour l'essai.

Critère d'exclusion:

1. Utilisation antérieure du bevacizumab pour le traitement du cancer.
2. Antécédents HDAC, DAC, inhibiteurs de HSP90 ou acide valproïque pour le traitement du cancer.
3. Les patients qui auront besoin d'acide valproïque pour toute condition médicale.
4. Hypertension mal contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique > 150 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique > 100 mmHg).
5. Antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive.
6. Insuffisance cardiaque congestive de grade II ou supérieur de la New York Heart Association (NYHA).
7. Antécédents d'infarctus du myocarde ou d'angor instable dans les 6 mois précédant le jour 1.
8. Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant le jour 1.
9. Maladie connue du SNC, à l'exception des métastases cérébrales traitées : les métastases cérébrales traitées sont définies comme ne présentant aucun signe de progression ou d'hémorragie après le traitement et aucun besoin continu de dexaméthasone, tel qu'attesté par un examen clinique et une imagerie cérébrale (IRM ou TDM) pendant la période de dépistage. Les anticonvulsivants (dose stable) sont autorisés. Le traitement des métastases cérébrales peut inclure la radiothérapie du cerveau entier (WBRT), la radiochirurgie (RS ; Gamma Knife, LINAC ou équivalent) ou une combinaison jugée appropriée par le médecin traitant. Les patients présentant des métastases du SNC traités par résection neurochirurgicale ou biopsie cérébrale effectuée dans les 3 mois précédant le jour 1 seront exclus.
10. Maladie vasculaire importante (p. ex., anévrisme aortique, nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle périphérique récente) dans les 6 mois précédant le jour 1
11. Antécédents d'hémoptysie (>/= 1/2 cuillère à café de sang rouge vif par épisode) avec hin 1 mois avant le jour 1
12. Signe de diathèse hémorragique ou de coagulopathie importante (en l'absence d'anticoagulation thérapeutique)
13. Biopsie au trocart ou autre intervention chirurgicale mineure, à l'exclusion de la mise en place d'un dispositif d'accès vasculaire, dans les 7 jours précédant le jour 1
14. Antécédents de fistule abdominale ou de perforation gastro-intestinale dans les 6 mois précédant le jour 1
15. Plaie grave ne cicatrisant pas, ulcère actif ou fracture osseuse non traitée
16. Protéinurie démontrée par un rapport UPC >/= 1,0 au moment du dépistage
17. Grossesse (test de grossesse positif) ou allaitement. Utilisation de moyens de contraception efficaces (hommes et femmes) chez les sujets en âge de procréer
18. Utilisation concomitante de médicaments à risque de provoquer des torsades de pointes
19. Utilisation concomitante d'inhibiteurs du CYP3A4
20. Autres conditions médicales graves et/ou non contrôlées concomitantes
21. Patients ayant reçu une chimiothérapie ou tout médicament expérimental < 2 semaines avant le début du traitement à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une telle thérapie.
22. Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou lésion traumatique importante dans les 28 jours précédant le jour 1 ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude.
23. Utilisation concomitante de toute thérapie anticancéreuse ou radiothérapie.
24. Patients de sexe masculin dont les partenaires sexuels sont WOCBP n'utilisant pas de double méthode de contraception pendant l'étude et 3 mois après la fin du traitement. L'une de ces méthodes doit être un préservatif.
25. Patientes ayant des antécédents d'une autre tumeur maligne primaire dans les 2 ans autres que le CIS du col de l'utérus traité curativement ou le carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau
26. Patients dont la positivité au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est connue ; le test de base pour le VIH n'est pas requis
27. Patients ayant des antécédents significatifs de non-observance des régimes médicaux ou incapables d'accorder un consentement éclairé fiable
28. Le sarcome osseux est exclu
29. Patients qui prennent des médicaments qui allongent l'intervalle QT sur l'électrocardiogramme (de nombreux antiarythmiques, tricycliques, phénothiazines et autres)