Bevacizumab, chemioterapia i kwas walproinowy w zaawansowanych mięsakach

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 lat.
2. Stan sprawności ECOG ≤ 2.
3. Zdolność do wyrażenia pisemnej świadomej zgody uzyskanej przed udziałem w badaniu i przeprowadzaniem wszelkich powiązanych procedur.

4. Pacjenci muszą spełniać następujące kryteria laboratoryjne:

   Hematologia: liczba neutrofili > 1500/mm3; liczba płytek >100 000/mm3; Hemoglobina ≥ 9 g/dl Biochemia: AspAT/SGOT i ALT/SGPT ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN) lub ≤ 5,0 x GGN, jeśli zwiększenie aktywności aminotransferaz jest spowodowane chorobą; Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x GGN; kreatynina w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub 24-godzinny klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min; Całkowite stężenie wapnia w surowicy (z uwzględnieniem albumin w surowicy) lub wapnia zjonizowanego ≥ DGN; stężenie potasu w surowicy ≥ DGN; stężenie sodu w surowicy ≥ DGN; Albumina surowicy ≥ DGN lub 3 g/dl; Pacjenci z podwyższoną aktywnością fosfatazy alkalicznej spowodowaną przerzutami do kości mogą zostać włączeni do badania

5. Badanie przesiewowe EKG z QTc poniżej 450 ms potwierdzone przez laboratorium centralne przed włączeniem do badania.
6. Wyjściowe MUGA lub ECHO wykonano tylko u osób z wcześniejszą ekspozycją na doksorubicynę. Test musi wykazać, że LVEF jest ≥ dolnej granicy normy obowiązującej w placówce.
7. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni od pierwszego podania badanego leku i muszą być chętne do stosowania dwóch metod antykoncepcji, z których jedna jest metodą mechaniczną w trakcie badania i przez 3 miesiące po ostatnim uczyć się podawania leków
8. Każdy pacjent z rozpoznaniem miejscowo zaawansowanego, nieoperacyjnego lub przerzutowego mięsaka z dowolnej lokalizacji. Należą do nich pacjenci nieleczeni lub leczeni chemioterapią pierwszej, drugiej i trzeciej linii. Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zdefiniowaną jako co najmniej 1 zmiana ≥ 1 cm w największym wymiarze.
9. Wcześniejsza ekspozycja na Gemcytabinę i Taxotere będzie dozwolona tylko wtedy, gdy nie ma resztkowej toksyczności z poprzednich terapii. Toksyczność musi być oceniona jako 0 lub 1 przed badaniem.
10. U pacjentów musi wystąpić progresja choroby w trakcie lub po ostatnim schemacie leczenia lub w chwili zgłoszenia się po raz pierwszy z miejscowo zaawansowaną chorobą nieresekcyjną lub z przerzutami.

1. Do badania kwalifikują się wszystkie podtypy mięsaków.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze zastosowanie bewacyzumabu w leczeniu raka.
2. Wcześniejsze HDAC, DAC, inhibitory HSP90 lub kwas walproinowy w leczeniu raka.
3. Pacjenci, którzy będą potrzebować kwasu walproinowego z powodu jakiegokolwiek schorzenia.
4. Niewystarczająco kontrolowane nadciśnienie tętnicze (zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi >150 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi >100 mmHg).
5. Wcześniejsza historia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej.
6. Zastoinowa niewydolność serca stopnia II lub wyższego według New York Heart Association (NYHA).
7. Historia zawału mięśnia sercowego lub niestabilnej dławicy piersiowej w ciągu 6 miesięcy przed dniem 1.
8. Historia udaru lub przemijającego napadu niedokrwiennego w ciągu 6 miesięcy przed dniem 1.
9. Znana choroba OUN, z wyjątkiem leczonych przerzutów do mózgu: leczone przerzuty do mózgu definiuje się jako niewykazujące progresji lub krwotoku po leczeniu i niewymagające ciągłego podawania deksametazonu, co potwierdzono na podstawie badania klinicznego i obrazowania mózgu (MRI lub CT) w okresie przesiewowym. Dozwolone są leki przeciwdrgawkowe (stała dawka). Leczenie przerzutów do mózgu może obejmować radioterapię całego mózgu (WBRT), radiochirurgię (RS; Gamma Knife, LINAC lub odpowiednik) lub połączenie, które lekarz prowadzący uzna za właściwe. Pacjenci z przerzutami do OUN leczeni resekcją neurochirurgiczną lub biopsją mózgu wykonaną w ciągu 3 miesięcy przed 1. dniem zostaną wykluczeni.
10. Poważna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty wymagający leczenia chirurgicznego lub niedawno przebyta zakrzepica tętnic obwodowych) w ciągu 6 miesięcy przed 1. dniem
11. Historia krwioplucia (>/= 1/2 łyżeczki jasnoczerwonej krwi na epizod) w ciągu 1 miesiąca przed 1. dniem
12. Stwierdzenie skazy krwotocznej lub znacznej koagulopatii (przy braku terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego)
13. Biopsja gruboigłowa lub inny drobny zabieg chirurgiczny, z wyłączeniem założenia urządzenia do dostępu naczyniowego, w ciągu 7 dni przed 1. dniem
14. Historia przetoki brzusznej lub perforacji przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed dniem 1
15. Poważna, niegojąca się rana, aktywny wrzód lub nieleczone złamanie kości
16. Białkomocz wykazany przez stosunek UPC >/= 1,0 w badaniu przesiewowym
17. Ciąża (pozytywny test ciążowy) lub laktacja. Stosowanie skutecznych środków antykoncepcji (mężczyźni i kobiety) u osób w wieku rozrodczym
18. Jednoczesne stosowanie leków z ryzykiem wystąpienia torsades de pointes
19. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4
20. Inne współistniejące ciężkie i/lub niekontrolowane schorzenia
21. Pacjenci, którzy otrzymali chemioterapię lub jakikolwiek badany lek na mniej niż 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem lub którzy nie ustąpili po skutkach ubocznych takiej terapii.
22. Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub znaczny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed Dniem 1 lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania.
23. Jednoczesne stosowanie jakiejkolwiek terapii przeciwnowotworowej lub radioterapii.
24. Pacjenci płci męskiej, których partnerami seksualnymi są WOCBP niestosujący podwójnej metody antykoncepcji w trakcie badania i 3 miesiące po zakończeniu leczenia. Jedną z tych metod musi być prezerwatywa.
25. Pacjenci z wywiadem innego pierwotnego nowotworu złośliwego w ciągu 2 lat innego niż leczony leczony CIS szyjki macicy lub rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry
26. Pacjenci ze znanym pozytywnym wynikiem na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV); podstawowe testy na obecność wirusa HIV nie są wymagane
27. Pacjenci z jakąkolwiek znaczącą historią nieprzestrzegania schematów medycznych lub z niemożnością wyrażenia wiarygodnej świadomej zgody
28. Mięsak kości jest wykluczony
29. Pacjenci przyjmujący leki wydłużające odstęp QT w EKG (wiele leków przeciwarytmicznych, leków trójpierścieniowych, fenotiazyn i innych)