Bevacizumab, Chemotherapie und Valproinsäure bei fortgeschrittenen Sarkomen

Einschlusskriterien:

1. Männliche oder weibliche Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren.
2. ECOG-Leistungsstatus von ≤ 2.
3. Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, die vor der Teilnahme an der Studie und allen damit verbundenen durchgeführten Verfahren eingeholt wurde.

4. Die Patienten müssen die folgenden Laborkriterien erfüllen:

   Hämatologie: Neutrophilenzahl von > 1500/mm3; Thrombozytenzahl >100.000/mm3L; Hämoglobin ≥ 9 g/dL Biochemie: AST/SGOT und ALT/SGPT ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder ≤ 5,0 x ULN, wenn die Erhöhung der Transaminasen auf eine Erkrankung zurückzuführen ist; Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN; Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder 24-Stunden-Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min; Gesamtkalzium im Serum (korrigiert um Serumalbumin) oder ionisiertes Kalzium ≥ LLN; Serumkalium ≥ LLN; Serumnatrium ≥ LLN; Serumalbumin ≥ LLN oder 3 g/dl; Patienten mit erhöhter alkalischer Phosphatase aufgrund von Knochenmetastasen können aufgenommen werden

5. Screening-EKG mit einer QTc von weniger als 450 ms, bestätigt vom Zentrallabor vor der Aufnahme in die Studie.
6. Baseline MUGA oder ECHO nur bei Probanden mit vorheriger Doxorubicin-Exposition. Der Test muss eine LVEF ≥ der Untergrenze des institutionellen Normalwertes zeigen.
7. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Verabreichung der Studienbehandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und bereit sein, zwei Verhütungsmethoden anzuwenden, von denen eine eine Barrieremethode während der Studie und für 3 Monate danach ist Medikamentengabe studieren
8. Jeder Patient mit der Diagnose eines lokal fortgeschrittenen, inoperablen oder metastasierten Sarkoms an beliebiger Stelle. Dazu gehören unbehandelte Patienten oder solche, die mit Chemotherapie der 1. Linie, 2. Linie und 3. Linie behandelt werden. Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens 1 Läsion ≥ 1 cm in der größten Ausdehnung.
9. Eine frühere Exposition gegenüber Gemcitabin und Taxotere ist nur zulässig, wenn keine Resttoxizität von früheren Behandlungen vorhanden ist. Die Toxizität muss vor der Untersuchung mit 0 oder 1 bewertet werden.
10. Die Patienten müssen eine Krankheitsprogression während oder nach ihrem letzten Behandlungsschema oder bei der erstmaligen Vorstellung mit lokal fortgeschrittener nicht resezierbarer oder metastasierter Erkrankung gehabt haben.

1.Alle Subtypen von Sarkomen sind für die Studie geeignet.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Anwendung von Bevacizumab zur Behandlung von Krebs.
2. Frühere HDAC-, DAC-, HSP90-Hemmer oder Valproinsäure zur Behandlung von Krebs.
3. Patienten, die Valproinsäure für irgendeinen medizinischen Zustand benötigen.
4. Unzureichend kontrollierter Bluthochdruck (definiert als systolischer Blutdruck > 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg).
5. Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie.
6. Dekompensierte Herzinsuffizienz Grad II oder höher der New York Heart Association (NYHA).
7. Vorgeschichte von Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1.
8. Vorgeschichte von Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1.
9. Bekannte ZNS-Erkrankung, ausgenommen behandelte Hirnmetastasen: Behandelte Hirnmetastasen sind definiert als ohne Anzeichen einer Progression oder Blutung nach der Behandlung und ohne anhaltenden Bedarf an Dexamethason, wie durch klinische Untersuchung und Bildgebung des Gehirns (MRT oder CT) während des Screeningzeitraums festgestellt. Antikonvulsiva (stabile Dosis) sind erlaubt. Die Behandlung von Hirnmetastasen kann Ganzhirnstrahlentherapie (WBRT), Strahlenchirurgie (RS; Gamma Knife, LINAC oder gleichwertig) oder eine Kombination umfassen, die vom behandelnden Arzt als angemessen erachtet wird. Patienten mit ZNS-Metastasen, die innerhalb von 3 Monaten vor Tag 1 einer neurochirurgischen Resektion oder Hirnbiopsie unterzogen wurden, werden ausgeschlossen.
10. Signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, die eine chirurgische Reparatur erfordert oder kürzlich periphere arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1
11. Vorgeschichte von Hämoptyse (>/= 1/2 Teelöffel hellrotes Blut pro Episode) innerhalb von 1 Monat vor Tag 1
12. Nachweis einer Blutungsneigung oder signifikanter Gerinnungsstörung (ohne therapeutische Antikoagulation)
13. Stanzbiopsie oder andere kleinere chirurgische Eingriffe, ausgenommen Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts, innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1
14. Anamnese einer Bauchfistel oder Magen-Darm-Perforation innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1
15. Schwere, nicht heilende Wunde, aktives Geschwür oder unbehandelter Knochenbruch
16. Proteinurie, nachgewiesen durch ein UPC-Verhältnis >/= 1,0 beim Screening
17. Schwangerschaft (positiver Schwangerschaftstest) oder Stillzeit. Anwendung wirksamer Verhütungsmittel (Männer und Frauen) bei Personen im gebärfähigen Alter
18. Gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln mit dem Risiko, Torsades de Pointes zu verursachen
19. Gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren
20. Andere gleichzeitige schwere und/oder unkontrollierte Erkrankungen
21. Patienten, die < 2 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments eine Chemotherapie oder ein Prüfpräparat erhalten haben oder die sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht erholt haben.
22. Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie.
23. Gleichzeitige Anwendung einer Krebstherapie oder Strahlentherapie.
24. Männliche Patienten, deren Sexualpartner WOCBP sind und während der Studie und 3 Monate nach Behandlungsende keine doppelte Verhütungsmethode anwenden. Eine dieser Methoden muss ein Kondom sein.
25. Patienten mit einer Vorgeschichte eines anderen primären Malignoms innerhalb von 2 Jahren außer einem kurativ behandelten CIS des Gebärmutterhalses oder einem Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut
26. Patienten mit bekannter Positivität für das humane Immundefizienzvirus (HIV); Basistests auf HIV sind nicht erforderlich
27. Patienten mit einer signifikanten Vorgeschichte von Nichteinhaltung medizinischer Therapien oder mit der Unfähigkeit, eine zuverlässige Einverständniserklärung zu erteilen
28. Ein Knochensarkom ist ausgeschlossen
29. Patienten, die Medikamente einnehmen, die das QT-Intervall im EKG verlängern (viele Antiarrhythmika, Trizyklika, Phenothiazine und andere)