Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Бевацизумаб, химиотерапия и вальпроевая кислота при запущенных саркомах

8 августа 2018 г. обновлено: Mohammed M Milhem

Пилотное исследование ангиогенеза с использованием бевацизумаба в сочетании с химиотерапией и ингибитором гистондеацетилазы (вальпроевой кислотой) при запущенных саркомах

Целью данного исследования является тестирование комбинации химиотерапевтических препаратов гемцитабина, бевацизумаба и доцетаксела с вальпроевой кислотой для лечения пациентов с метастатической саркомой. Вальпроевая кислота используется людьми, у которых есть судороги, чтобы предотвратить судороги; однако его использование при раке исследуется. Это исследование поможет определить правильную дозировку этой вальпроевой кислоты. Мы оценим безопасность вальпроевой кислоты в сочетании с вышеуказанными химиотерапевтическими препаратами и проверим возможные побочные эффекты. Вальпроевая кислота может улучшать действие химиотерапевтических препаратов против рака.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Саркомы мягких тканей (СМТ) представляют собой гетерогенную группу доброкачественных и злокачественных опухолей различных поддерживающих тканей, возникающих из мезодермы. Существует 56 известных подтипов, классифицированных по ткани происхождения. Саркомы мягких тканей составляют 1% всех злокачественных новообразований человека. Эти опухоли имеют общее мезенхимальное происхождение с сосудистой сетью. Многие из сигнальных путей, участвующих в ангиогенезе, также управляют ростом опухолевых клеток саркомы. Аутокринный и паракринный фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и рост, опосредованный тромбоцитарным фактором роста (PDGF), играют роль в патогенезе нескольких подтипов саркомы1. Несмотря на многообещающие доклинические данные, подтверждающие роль ингибирования ангиогенеза при саркоме, относительно небольшое количество клинических испытаний оценивало антиангиогенную терапию при саркоме.

Большинство исследований по применению антиангиогенных препаратов были взяты из испытаний I фазы рефрактерных солидных опухолей, показывающих отсутствие ответа на саркомы. Это может быть связано с неадекватной дозой, неправильной последовательностью лечения или отсутствием исследований комбинированного лечения. Учитывая гетерогенность сарком, в определенных подгруппах может быть преимущество, которое легко упустить. Недавнее клиническое испытание показало улучшение гибели цитотоксических клеток и скорости ответа за счет эпигенетического изменения среды опухоли перед химиотерапией. Считается, что эффективность ингибиторов ангиогенеза значительно повышается при их сочетании с другими противоопухолевыми препаратами.

Метастазирование опухоли в значительной степени зависит от ангиогенеза, протекающего по метастатическому каскаду, который включает первичный рост опухоли, модификацию роста и поведения опухолевых клеток и образование новых кровеносных сосудов. Этот ангиогенный переключатель, как полагают, является результатом изменений баланса стимуляторов, ингибиторов и модуляторов ангиогенеза, присутствующих в месте роста опухоли. Эти изменения обусловлены как генетическими изменениями, включающими RAS, RAF, MYC, SRC, EGFR и HER-2, так и генами-супрессорами опухолей, а также эпигенетическими обстоятельствами, такими как гипоксия, воспаление или гормональная стимуляция. Ясно, что сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) стал ключевой стимулирующей молекулой для стимуляции ангиогенеза при различных злокачественных новообразованиях человека. Другие проангиогенные факторы могут индуцироваться или усиливаться в присутствии гипоксии, гипогликемии, воспалительных цитокинов и измененных межклеточных контактов. Таким образом, было бы интересно комбинировать эпигенетические модификаторы, такие как вальпроевая кислота, ингибитор гистоновой деацетилазы, с бевацизумабом, антиангиогенным агентом против VEGF, и стандартную химиотерапию (гемцитабин/доцетаксел), чтобы лучше модулировать цитотоксические эффекты против сарком.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

47

Фаза

  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 18 лет до 99 лет (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  1. Пациенты мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 лет.
  2. Состояние производительности ECOG ≤ 2.
  3. Возможность предоставить письменное информированное согласие, полученное до участия в исследовании и любых связанных с ним процедур.

  4. Пациенты должны соответствовать следующим лабораторным критериям:

    Гематология: количество нейтрофилов > 1500/мм3; Количество тромбоцитов >100 000/мм3 л; Гемоглобин ≥ 9 г/дл Биохимия: АСТ/SGOT и АЛТ/SGPT ≤ 2,5 x верхняя граница нормы (ВГН) или ≤ 5,0 x ВГН, если повышение уровня трансаминаз связано с поражением; Билирубин сыворотки ≤ 1,5 х ВГН; креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN или 24-часовой клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин; Общий кальций сыворотки (с поправкой на альбумин сыворотки) или ионизированный кальций ≥ НГН; Уровень калия в сыворотке ≥ НГН; Натрий сыворотки ≥ НГН; Сывороточный альбумин ≥ НГН или 3 г/дл; Пациенты с любой повышенной щелочной фосфатазой из-за костных метастазов могут быть зачислены

  5. Скрининговая ЭКГ с интервалом QTc менее 450 мсек, подтвержденным центральной лабораторией до включения в исследование.
  6. Исходные MUGA или ECHO проводились только у субъектов, ранее подвергавшихся воздействию доксорубицина. Тест должен демонстрировать ФВ ЛЖ ≥ нижнего предела институциональной нормы.
  7. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней после первого введения исследуемого препарата и должны быть готовы использовать два метода контрацепции, один из которых является барьерным во время исследования и в течение 3 месяцев после последнего. исследование приема лекарств
  8. Любой пациент с диагнозом местно-распространенной, нерезектабельной или метастатической саркомы любой локализации. К ним относятся нелеченые пациенты или получавшие химиотерапию 1-й линии, 2-й линии и 3-й линии. Пациенты должны иметь измеримое заболевание, определяемое как минимум 1 поражение ≥ 1 см в наибольшем измерении.
  9. Предыдущее воздействие гемцитабина и таксотера допускается только при отсутствии остаточной токсичности от предыдущего лечения. Перед исследованием токсичность должна быть оценена как 0 или 1.
  10. Пациенты должны были иметь прогрессирование заболевания во время или после их последнего режима лечения или при первом поступлении местно-распространенного нерезектабельного или метастатического заболевания.

1. Все подтипы саркомы подходят для исследования.

Критерий исключения:

  1. Предшествующее использование бевацизумаба для лечения рака.
  2. Ранее применялись ингибиторы HDAC, DAC, HSP90 или вальпроевая кислота для лечения рака.
  3. Пациенты, которым потребуется вальпроевая кислота при любом заболевании.
  4. Недостаточно контролируемая артериальная гипертензия (определяемая как систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст.).
  5. Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе.
  6. Застойная сердечная недостаточность степени II или более высокой степени Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
  7. История инфаркта миокарда или нестабильной стенокардии в течение 6 месяцев до 1-го дня.
  8. История инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение 6 месяцев до 1-го дня.
  9. Известное заболевание ЦНС, за исключением метастазов в головной мозг, подвергшихся лечению: метастазы в головной мозг, подвергающиеся лечению, определяются как отсутствие признаков прогрессирования или кровоизлияния после лечения и отсутствие постоянной потребности в дексаметазоне, что подтверждается клиническим обследованием и визуализацией головного мозга (МРТ или КТ) в период скрининга. Допускаются противосудорожные препараты (стабильная доза). Лечение метастазов в головной мозг может включать лучевую терапию всего головного мозга (WBRT), радиохирургию (RS, Gamma Knife, LINAC или эквивалентную) или их комбинацию по усмотрению лечащего врача. Пациенты с метастазами в ЦНС, пролеченные нейрохирургической резекцией или биопсией головного мозга, выполненной в течение 3 месяцев до 1-го дня, будут исключены.
  10. Значительное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, требующая хирургического вмешательства или недавний тромбоз периферических артерий) в течение 6 месяцев до 1-го дня
  11. Кровохарканье в анамнезе (>/= 1/2 чайной ложки ярко-красной крови на эпизод) менее чем за 1 месяц до 1-го дня
  12. Признаки геморрагического диатеза или выраженной коагулопатии (при отсутствии терапевтической антикоагулянтной терапии)
  13. Пункционная биопсия или другая малая хирургическая процедура, за исключением установки устройства для сосудистого доступа, в течение 7 дней до 1-го дня
  14. Анамнез брюшной фистулы или перфорации желудочно-кишечного тракта в течение 6 месяцев до 1-го дня
  15. Серьезная, незаживающая рана, активная язва или невылеченный перелом кости
  16. Протеинурия, о чем свидетельствует соотношение UPC >/= 1,0 при скрининге.
  17. Беременность (положительный тест на беременность) или лактация. Использование эффективных средств контрацепции (мужчины и женщины) у субъектов детородного потенциала
  18. Одновременное применение препаратов с риском возникновения torsades de pointes
  19. Одновременное применение ингибиторов CYP3A4
  20. Другие сопутствующие тяжелые и/или неконтролируемые медицинские состояния
  21. Пациенты, которые получали химиотерапию или любой исследуемый препарат менее чем за 2 недели до начала приема исследуемого препарата или которые не оправились от побочных эффектов такой терапии.
  22. Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до 1-го дня или ожидание необходимости серьезного хирургического вмешательства в ходе исследования.
  23. Одновременное использование любой противораковой терапии или лучевой терапии.
  24. Пациенты мужского пола, половые партнеры которых являются WOCBP, не применяющими двойной метод контрацепции в период исследования и через 3 мес после окончания лечения. Одним из таких методов должен быть презерватив.
  25. Пациенты с другим первичным злокачественным новообразованием в анамнезе в течение 2 лет, кроме радикально вылеченной CIS шейки матки или базально-клеточным или плоскоклеточным раком кожи.
  26. Пациенты с известным положительным результатом на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ); базовое тестирование на ВИЧ не требуется
  27. Пациенты с любой значительной историей несоблюдения медицинских режимов или с невозможностью дать надежное информированное согласие
  28. Костная саркома исключена
  29. Пациенты, принимающие препараты, удлиняющие интервал QT на ЭКГ (многие антиаритмические препараты, трициклические препараты, фенотиазины и др.)

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Уход
Бевацизумаб в сочетании с гемцитабином, доцетакселом и вальпроевой кислотой при распространенной саркоме
Лекарство: Бевацизумаб, гемцитабин, доцетаксел и вальпроевая кислота
Другие имена:
  • Авастин
  • Таксотер
  • Гемзар
  • Депакин
  • Ставзор

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Оценить токсичность
Временное ограничение: После одного цикла (3 недели)
Дозолимитирующая токсичность по CTCAE 4.0; гематологическая токсичность 4 степени; гепатотоксичность 3 или 4 степени.
После одного цикла (3 недели)

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Mohammed M Milhem

Соавторы

Genentech, Inc.

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

1 сентября 2010 г.

Первичное завершение (Действительный)

1 июля 2017 г.

Завершение исследования (Действительный)

22 августа 2017 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

22 марта 2010 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

19 апреля 2010 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

20 апреля 2010 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

10 августа 2018 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

8 августа 2018 г.

Последняя проверка

1 августа 2018 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 200911736
  • AVF4761s (Другой идентификатор: UIowa IRB 01)

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться