Populační farmakokinetická studie benznidazolu u dětí s Chagasovou chorobou (Pop PK Chagas)

Léčba Chagasovy choroby (CD) byla vždy zaměřena na dětskou populaci. Zpočátku byla léčba doporučována pouze akutním a vrozeným případům (včetně novorozenců diagnostikovaných při narození), s dobrou parazitologickou odpovědí 60 % až 85 % pacientů v akutní fázi a více než 90 % vrozeně infikovaných kojenců léčených v prvním roce život.

Navzdory existujícím doporučením pro léčbu dětí s CD (od narození do 12 let) není k dispozici žádná formulace, která by vyhovovala potřebám cílové dětské populace, zejména mladších věkových skupin. Benznidazol (Bz), vyvinutý před více než 30 lety a hlavní lék volby, je dostupný pouze v „dospělých“ tabletách o síle 100 mg (LAFEPE Benznidazol®).

Vzhledem k nedostatku pediatrické formulace je třeba 100mg tabletu frakcionovat na ½ a ¼ tablety nebo připravit jako improvizované formulace (macerované, zředěné, suspenze atd.), aby se dávka upravila podle hmotnosti pacienta, což často vede k poddávkování nebo předávkování, které mohou ovlivnit bezpečnost a účinnost léčby. U dětí je absolutní nedostatek informací o Bz PK v dětské populaci a jejím vztahu k bezpečnosti a účinnosti léčby.

Aby bylo možné reagovat na potřebu věkově přizpůsobené, snadno použitelné pediatrické formulace, DNDi a LAFEPE spojily úsilí vyvinout 12,5 mg dispergovatelné tablety Bz zaměřené na léčbu CD u dětí < 20 kg. Jakmile bude tato formulace k dispozici, plánují se provést dvě farmakokinetické studie: srovnávací studie biologické dostupnosti u dospělých zdravých normálních dobrovolníků a populační farmakokinetická studie u malých dětí.

Byla zahrnuta skupina novorozenců od narození do - 2 letých dětí, protože představují populaci vrozených případů. Současné odhady pozitivní sérologie CD u žen v reprodukčním věku se v jednotlivých zemích značně liší v rozmezí 5–40 %, s vertikální přenosovou rychlostí až 12 %. Existuje konsenzus, že vrozená infekce může zůstat důležitým způsobem přenosu pro další generaci a vhodná léčba zaměřená na novorozence je možnou strategií kontroly (s velmi vysokou šancí na vyléčení) s novou pediatrickou formulací.

Děti ve věku 2-12 let byly také zahrnuty jako cílová populace, což představuje ty, kteří mohli být infikováni vrozeným přenosem nebo přenosem přenášeným vektorem a obvykle se u nich vyskytuje časná chronická neurčitá forma onemocnění. V endemických zemích CD jsou tyto skupiny dětí obvykle diagnostikovány prostřednictvím školních nebo komunitních screeningových programů a mají také vysokou šanci na vyléčení (> 60–75 %) pomocí léčby Bz.

Populační PK byla vybrána jako návrh studie, protože by minimalizovala počet vzorků na pacienta, což je důležitý požadavek pro studie prováděné u pediatrické populace. Nedostatek PK dat u dospělých a nedostatek informací o variabilitě v cílové populaci neumožňuje výpočty síly a použití optimálního návrhu vzorkování pro definici načasování vzorků. Odborníci přezkoumali dostupné informace a doporučili řídký odběr vzorků, přičemž 5 vzorků PK bylo rozděleno do absorpční fáze (1 vzorek), ustáleného stavu (2 vzorky) a eliminační fáze (2 vzorky). S celkovým počtem 5 měření PK na pacienta a celkem 80 pacientů stratifikovaných podle věku se očekává, že křivky PK a variabilitu lze nakreslit s odpovídající úrovní přesnosti.

Očekává se, že farmakokinetické údaje získané z této studie informují o věkově přizpůsobeném Bz režimu pro dětskou populaci postiženou CD.