A benznidazol populációs farmakokinetikai vizsgálata Chagas-kórban szenvedő gyermekeknél (Pop PK Chagas)

A Chagas-kór (CD) kezelése mindig is a gyermekpopulációra összpontosított. Kezdetben a kezelést csak akut és veleszületett esetekben javasolták (beleértve a születéskor diagnosztizált újszülötteket is), ahol az akut fázisban szenvedő betegek 60-85%-a és a veleszületett fertőzött csecsemők több mint 90%-a jó parazitológiai válaszreakciót mutatott az első életévben. élet.

A CD-s (születéstől 12 éves korig) szenvedő gyermekekre vonatkozó meglévő kezelési ajánlások ellenére nem áll rendelkezésre olyan készítmény, amely megfelelne a cél gyermekpopuláció, különösen a fiatalabb korcsoportok igényeinek. A benznidazol (Bz), amelyet több mint 30 éve fejlesztettek ki, és a fő választott gyógyszer, csak 100 mg-os „felnőtt” tablettákban kapható (LAFEPE Benznidazol®).

Gyermekgyógyászati ​​készítmény hiányában a 100 mg-os tablettát ½ és ¼ tablettára kell frakcionálni, vagy extemporális készítményként kell elkészíteni (macerált, hígított, szuszpenziós stb.), hogy a dózist a beteg súlyához igazítsák, ami gyakran al- vagy túladagoláshoz vezet. amelyek befolyásolhatják a kezelés biztonságosságát és hatékonyságát. Ami a gyermekeket illeti, abszolút hiányosak az információk a gyermekpopulációban előforduló Bz PK-ról és annak kapcsolatáról a kezelés biztonságosságával és hatékonyságával.

Annak érdekében, hogy megfeleljen az életkorhoz igazodó, könnyen használható gyermekgyógyászati ​​készítmény iránti igénynek, a DNDi és a LAFEPE összefogott egy 12,5 mg-os diszpergálható Bz tabletta kifejlesztésében, amely a 20 kg-nál kisebb súlyú gyermekek CD kezelésére szolgál. Amint ez a készítmény elérhetővé válik, két farmakokinetikai vizsgálat elvégzését tervezik: egy összehasonlító biohasznosulási vizsgálatot felnőtt egészséges önkénteseken és egy populációs farmakokinetikai vizsgálatot kisgyermekeken.

Az újszülöttek csoportja a születéstől a - 2 éves gyermekekig bekerült, mivel ők jelentik a veleszületett esetek populációját. A reproduktív korban lévő nők CD pozitív szerológiájára vonatkozó jelenlegi becslések országonként jelentősen eltérnek, 5-40%, a vertikális átviteli arány pedig akár 12%. Konszenzus van abban, hogy a veleszületett fertőzés továbbra is fontos átviteli mód maradhat egy másik generáció számára, és az újszülötteket célzó megfelelő kezelés egy lehetséges kontrollstratégia (nagyon nagy a gyógyulási esélyekkel) az új gyermekgyógyászati ​​formulával.

A 2-12 éves gyermekeket is bevonták a célpopulációba, hogy képviseljék azokat, akik veleszületett vagy vektor által terjesztett átvitel útján fertőződhettek meg, és általában a betegség korai krónikus, határozatlan formájával rendelkeznek. A CD endémiás országokban ezeket a gyermekcsoportokat általában iskolai vagy közösségi szűrőprogramok során diagnosztizálják, és Bz-kezeléssel is nagy az esélyük a gyógyulásra (>60-75%).

A populációs PK-t választották vizsgálati tervként, mivel ez minimalizálná a betegenkénti minták számát, ami fontos követelmény a gyermekpopuláción végzett vizsgálatoknál. A felnőtteknél a PK-adatok hiánya és a célpopuláció variabilitására vonatkozó információk hiánya nem teszi lehetővé a teljesítményszámításokat és az optimális mintavételi tervezés alkalmazását a minták időzítésének meghatározásához. A szakértők áttekintették a rendelkezésre álló információkat, és ritka mintavételt javasoltak, 5 PK mintával az abszorpciós fázisban (1 minta), a steady-state (2 minta) és az eliminációs fázisban (2 minta) elosztva. Betegenként összesen 5 PK méréssel és összesen 80 beteg életkor szerinti rétegzésével várható, hogy a PK görbék és a variabilitás megfelelő pontossággal rajzolhatók meg.

Az ebből a vizsgálatból nyert farmakokinetikai adatok várhatóan életkorhoz igazított Bz-kezelést adnak a CD-vel érintett gyermekpopuláció számára.