Populasjonsfarmakokinetikkstudie av benznidazol hos barn med Chagas' sykdom (Pop PK Chagas)

Behandling av Chagas sykdom (CD) har alltid vært fokusert på pediatrisk populasjon. Til å begynne med ble behandling kun anbefalt til akutte og medfødte tilfeller (inkludert nyfødte diagnostisert ved fødselen), med god parasitologisk respons på 60 % til 85 % av pasientene i akuttfasen og mer enn 90 % av medfødt infiserte spedbarn behandlet i det første året av liv.

Til tross for eksisterende behandlingsanbefalinger for barn med CD (fra fødsel til 12 år), er det ingen formulering tilgjengelig som tilfredsstiller behovene til den pediatriske målgruppen, spesielt de yngre aldersgruppene. Benznidazol (Bz), utviklet for over 30 år siden og det viktigste stoffet, er kun tilgjengelig i en "voksen" tablettstyrke på 100 mg (LAFEPE Benznidazol®).

Med mangel på pediatrisk formulering, må 100 mg tabletten fraksjoneres i ½ og ¼ tabletter eller tilberedes som ekstemporeformuleringer (maserert, fortynnet, suspensjon osv.) for å justere dosen til pasientens vekt, noe som ofte fører til sub- eller overdosering, som kan påvirke sikkerheten og effekten av behandlingen. Når det gjelder barn, er det en absolutt mangel på informasjon om Bz PK i den pediatriske befolkningen og dets forhold til behandlingssikkerhet og effekt.

For å svare på behovet for en alderstilpasset, brukervennlig pediatrisk formulering, har DNDi og LAFEPE gått sammen om å utvikle en 12,5 mg dispergerbar Bz-tablett rettet mot behandling av CD hos barn < 20 kg. Når denne formuleringen er tilgjengelig, planlegges det å gjennomføre to farmakokinetikkstudier: en sammenlignende biotilgjengelighetsstudie hos voksne friske normale frivillige og en populasjonsfarmakokinetikkstudie på små barn.

Gruppen av nyfødte, fra fødsel til - 2 år gamle barn, er inkludert da de representerer populasjonen av medfødte tilfeller. Nåværende estimater av positiv serologi for CD hos kvinner i reproduktiv alder varierer betydelig fra land til land, fra 5-40 %, med vertikale overføringsrater på opptil 12 %. Det er enighet om at medfødt infeksjon kan forbli en viktig overføringsmåte i en ny generasjon, og passende behandling rettet mot nyfødte er en mulig kontrollstrategi (med svært høye sjanser for helbredelse) med den nye pediatriske formuleringen.

Barn 2-12 år har også blitt inkludert som en målpopulasjon, for å representere de som kan ha blitt smittet via medfødt eller vektorbåren overføring, og vanligvis har den tidlige kroniske ubestemte formen av sykdommen. I CD-endemiske land blir disse gruppene av barn vanligvis diagnostisert gjennom skole- eller samfunnsscreeningsprogrammer, og har også en høy sjanse for helbredelse (> 60-75 %) med Bz-behandling.

Populasjon PK har blitt valgt som studiedesign da det ville minimere antall prøver per pasient, et viktig krav for studier utført i den pediatriske populasjonen. Mangelen på PK-data hos voksne og mangel på informasjon om variasjonen i målpopulasjonen tillater ikke kraftberegninger og bruk av optimal prøvetakingsdesign for definisjon av tidspunktet for prøvene. Eksperter gjennomgikk den tilgjengelige informasjonen og anbefalte sparsom prøvetaking, med 5 PK-prøver fordelt over absorpsjonsfasen (1 prøve), steady-state (2 prøver) og eliminasjonsfasen (2 prøver). Med totalt 5 PK-målinger per pasient og totalt 80 pasienter stratifisert etter alder, forventes det at PK-kurver og variabilitet kan tegnes med tilstrekkelig presisjonsnivå.

PK-data innhentet fra denne studien forventes å informere om et alderstilpasset Bz-regime for den pediatriske populasjonen som er rammet av CD.