Populationspharmakokinetische Studie von Benznidazol bei Kindern mit Chagas-Krankheit (Pop PK Chagas)

Die Behandlung der Chagas-Krankheit (CD) konzentrierte sich immer auf die pädiatrische Population. Anfänglich wurde die Behandlung nur akuten und angeborenen Fällen (einschließlich Neugeborenen, die bei der Geburt diagnostiziert wurden) empfohlen, mit einem guten parasitologischen Ansprechen von 60 % bis 85 % der Patienten in der akuten Phase und mehr als 90 % der angeboren infizierten Säuglinge, die im ersten Jahr behandelt wurden Leben.

Trotz bestehender Behandlungsempfehlungen für Kinder mit Zöliakie (von der Geburt bis zum 12. Lebensjahr) ist keine Formulierung verfügbar, die den Bedürfnissen der pädiatrischen Zielpopulation, insbesondere der jüngeren Altersgruppen, entspricht. Benznidazol (Bz), das vor über 30 Jahren entwickelt wurde und das wichtigste Medikament der Wahl ist, ist nur in einer Tablettenstärke von 100 mg für Erwachsene erhältlich (LAFEPE Benznidazol®).

Da es keine pädiatrische Formulierung gibt, muss die 100-mg-Tablette in ½- und ¼-Tabletten fraktioniert oder als unvorbereitete Formulierungen (mazeriert, verdünnt, Suspension usw.) zubereitet werden, um die Dosis an das Gewicht des Patienten anzupassen, was häufig zu einer Unter- oder Überdosierung führt. die die Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung beeinträchtigen können. In Bezug auf Kinder gibt es einen absoluten Mangel an Informationen über Bz PK in der pädiatrischen Population und seinen Zusammenhang mit der Behandlungssicherheit und -wirksamkeit.

Um dem Bedarf einer altersangepassten, einfach anzuwendenden pädiatrischen Formulierung gerecht zu werden, haben sich DNDi und LAFEPE zusammengetan, um eine dispergierbare 12,5-mg-Bz-Tablette zu entwickeln, die auf die Behandlung von Zöliakie bei Kindern < 20 kg abzielt. Sobald diese Formulierung verfügbar ist, sollen zwei pharmakokinetische Studien durchgeführt werden: eine vergleichende Bioverfügbarkeitsstudie bei erwachsenen, gesunden, normalen Probanden und eine populationspharmakokinetische Studie bei Kleinkindern.

Die Gruppe der Neugeborenen von der Geburt bis zu 2-jährigen Kindern wurde aufgenommen, da sie die Population der angeborenen Fälle darstellt. Aktuelle Schätzungen der positiven Serologie für Zöliakie bei Frauen im gebärfähigen Alter variieren erheblich von Land zu Land und reichen von 5-40 %, mit vertikalen Übertragungsraten von bis zu 12 %. Es besteht Konsens darüber, dass angeborene Infektionen ein wichtiger Übertragungsweg für eine weitere Generation bleiben können, und eine angemessene Behandlung von Neugeborenen ist eine mögliche Kontrollstrategie (mit sehr hohen Heilungschancen) mit der neuen pädiatrischen Formulierung.

Kinder im Alter von 2 bis 12 Jahren wurden ebenfalls als Zielpopulation aufgenommen, um diejenigen zu repräsentieren, die möglicherweise durch angeborene oder vektorübertragene Übertragung infiziert wurden und normalerweise die frühe chronische unbestimmte Form der Krankheit aufweisen. In CD-endemischen Ländern werden diese Gruppen von Kindern in der Regel durch Screening-Programme in Schulen oder Gemeinden diagnostiziert und haben auch eine hohe Heilungschance (> 60-75 %) mit Bz-Behandlung.

Als Studiendesign wurde Populations-PK gewählt, da es die Anzahl der Proben pro Patient minimieren würde, eine wichtige Voraussetzung für Studien, die in der pädiatrischen Population durchgeführt werden. Der Mangel an PK-Daten bei Erwachsenen und der Mangel an Informationen über die Variabilität in der Zielpopulation lassen keine Power-Berechnungen und die Verwendung eines optimalen Stichprobendesigns zur Definition des Zeitpunkts der Stichproben zu. Die Experten überprüften die verfügbaren Informationen und empfahlen eine spärliche Probenahme mit 5 PK-Proben, die über die Absorptionsphase (1 Probe), den Steady-State (2 Proben) und die Eliminationsphase (2 Proben) verteilt waren. Bei insgesamt 5 PK-Messungen pro Patient und insgesamt 80 nach Alter stratifizierten Patienten wird erwartet, dass PK-Kurven und -Variabilität mit einem angemessenen Genauigkeitsgrad gezeichnet werden können.

PK-Daten, die aus dieser Studie gewonnen wurden, sollen eine altersangepasste Bz-Therapie für die von MC betroffene pädiatrische Population informieren.