Populationsfarmakokinetikstudie av bensnidazol hos barn med Chagas sjukdom (Pop PK Chagas)

Behandling av Chagas sjukdom (CD) har alltid varit inriktad på pediatrisk population. Inledningsvis rekommenderades behandling endast till akuta och medfödda fall (inklusive nyfödda som diagnostiserades vid födseln), med bra parasitologisk respons hos 60 % till 85 % av patienterna i den akuta fasen och mer än 90 % av medfödda infekterade spädbarn som behandlades under det första året av liv.

Trots befintliga behandlingsrekommendationer för barn med CD (från födseln till 12 år) finns det ingen tillgänglig formulering som tillgodoser behoven hos den pediatriska målgruppen, särskilt de yngre åldersgrupperna. Benznidazol (Bz), som utvecklades för över 30 år sedan och det främsta läkemedlet, finns endast tillgängligt i en tablettstyrka för vuxna på 100 mg (LAFEPE Benznidazol®).

Med avsaknad av pediatrisk formulering måste 100 mg tabletten fraktioneras i ½ och ¼ tabletter eller beredas som extemporeformuleringar (macererade, utspädda, suspension, etc) för att anpassa dosen till patientens vikt, vilket ofta leder till sub- eller överdosering, vilket kan påverka behandlingens säkerhet och effekt. När det gäller barn finns det en absolut brist på information om Bz PK i den pediatriska populationen och dess samband med behandlingssäkerhet och effekt.

För att svara på behovet av en åldersanpassad, lättanvänd pediatrisk formulering har DNDi och LAFEPE gått samman för att utveckla en 12,5 mg dispergerbar Bz-tablett som riktar in sig på behandling av CD hos barn < 20 kg. När denna formulering är tillgänglig planeras två farmakokinetiska studier att genomföras: en jämförande biotillgänglighetsstudie på vuxna friska normala frivilliga och en populationsfarmakokinetikstudie på små barn.

Gruppen nyfödda, från födsel till - 2 år gamla barn, har inkluderats då de representerar populationen av medfödda fall. Aktuella uppskattningar av positiv serologi för CD hos kvinnor i reproduktiv ålder varierar avsevärt från land till land, från 5-40 %, med vertikala överföringshastigheter på upp till 12 %. Det råder konsensus om att medfödd infektion kan förbli ett viktigt överföringssätt under ytterligare en generation, och lämplig behandling riktad mot nyfödda är en möjlig kontrollstrategi (med mycket höga chanser att bota) med den nya pediatriska formuleringen.

Barn 2-12 år gamla har också inkluderats som en målpopulation, för att representera de som kan ha smittats via medfödd eller vektorburen överföring, och vanligtvis uppvisar den tidiga kroniska obestämda formen av sjukdomen. I CD-endemiska länder diagnostiseras dessa grupper av barn vanligtvis genom skol- eller samhällsscreeningsprogram, och har också en hög chans att bota (>60-75%) med Bz-behandling.

Population PK har valts som studiedesign eftersom det skulle minimera antalet prover per patient, ett viktigt krav för studier utförda i den pediatriska populationen. Bristen på PK-data hos vuxna och bristen på information om variabiliteten i målpopulationen tillåter inte effektberäkningar och användning av optimal samplingsdesign för definition av tidpunkten för prover. Experter granskade den tillgängliga informationen och rekommenderade sparsam provtagning, med 5 PK-prover fördelade över absorptionsfasen (1 prov), steady-state (2 prover) och elimineringsfasen (2 prover). Med totalt 5 PK-mätningar per patient och totalt 80 patienter stratifierade efter ålder förväntas PK-kurvor och variabilitet kunna ritas med en adekvat precisionsnivå.

PK-data som erhållits från denna studie förväntas informera en åldersanpassad Bz-regim för den pediatriska populationen som drabbas av CD.