Farmacokinetische populatiestudie van benznidazol bij kinderen met de ziekte van Chagas (Pop PK Chagas)

De behandeling van de ziekte van Chagas (CD) is altijd gericht geweest op de pediatrische populatie. Aanvankelijk werd behandeling alleen aanbevolen voor acute en aangeboren gevallen (inclusief pasgeborenen die bij de geboorte werden gediagnosticeerd), met een goede parasitologische respons van 60% tot 85% van de patiënten in de acute fase en meer dan 90% van de aangeboren geïnfecteerde baby's die in het eerste jaar van de ziekte werden behandeld. leven.

Ondanks bestaande behandelaanbevelingen voor kinderen met coeliakie (vanaf de geboorte tot 12 jaar), is er geen formulering beschikbaar die voldoet aan de behoeften van de pediatrische doelpopulatie, met name de jongere leeftijdsgroepen. Benznidazol (Bz), meer dan 30 jaar geleden ontwikkeld en het belangrijkste favoriete medicijn, is alleen verkrijgbaar in een 'volwassen' tablet met een sterkte van 100 mg (LAFEPE Benznidazol®).

Bij gebrek aan een formulering voor kinderen, moet de tablet van 100 mg worden gefractioneerd in ½ en ¼ tabletten of worden bereid als extemporane formuleringen (gemacereerd, verdund, suspensie, enz.) om de dosis aan te passen aan het gewicht van de patiënt, wat vaak leidt tot sub- of overdosering. die de veiligheid en werkzaamheid van de behandeling kunnen beïnvloeden. Met betrekking tot kinderen is er een absoluut gebrek aan informatie over Bz PK bij pediatrische patiënten en de relatie met de veiligheid en werkzaamheid van de behandeling.

Om tegemoet te komen aan de behoefte aan een aan leeftijd aangepaste, gebruiksvriendelijke formulering voor kinderen, hebben DNDi en LAFEPE hun krachten gebundeld om een ​​12,5 mg dispergeerbare Bz-tablet te ontwikkelen, gericht op de behandeling van CD bij kinderen < 20 kg. Zodra deze formulering beschikbaar is, zullen er twee farmacokinetische onderzoeken worden uitgevoerd: een vergelijkend onderzoek naar de biologische beschikbaarheid bij volwassen, gezonde, normale vrijwilligers en een farmacokinetisch populatieonderzoek bij jonge kinderen.

De groep pasgeborenen, vanaf de geboorte tot - 2 jaar oude kinderen, is opgenomen omdat zij de populatie van aangeboren gevallen vertegenwoordigen. Huidige schattingen van positieve serologie voor coeliakie bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd variëren aanzienlijk van land tot land, variërend van 5-40%, met verticale transmissiesnelheden tot 12%. Er bestaat consensus dat congenitale infectie een belangrijke manier van overdracht kan blijven voor een volgende generatie, en een passende behandeling gericht op pasgeborenen is een mogelijke controlestrategie (met zeer grote kans op genezing) met de nieuwe pediatrische formulering.

Kinderen van 2-12 jaar oud zijn ook opgenomen als een doelpopulatie, om diegenen te vertegenwoordigen die mogelijk zijn geïnfecteerd via aangeboren of vectoroverdraagbare transmissie, en die gewoonlijk aanwezig zijn met de vroege chronische onbepaalde vorm van de ziekte. In CD endemische landen worden deze groepen kinderen meestal gediagnosticeerd via screeningsprogramma's op school of in de gemeenschap, en hebben ze ook een grote kans op genezing (> 60-75%) met Bz-behandeling.

Populatie-farmacokinetiek is gekozen als onderzoeksopzet omdat het aantal monsters per patiënt tot een minimum wordt beperkt, een belangrijke vereiste voor onderzoeken die bij pediatrische patiënten worden uitgevoerd. Het gebrek aan PK-gegevens bij volwassenen en het gebrek aan informatie over de variabiliteit in de doelpopulatie maakt powerberekeningen en het gebruik van een optimaal bemonsteringsontwerp voor het definiëren van de timing van bemonsteringen niet mogelijk. Deskundigen beoordeelden de beschikbare informatie en adviseerden spaarzame bemonstering, met 5 PK-monsters verdeeld over de absorptiefase (1 monster), steady-state (2 monsters) en eliminatiefase (2 monsters). Met in totaal 5 PK-metingen per patiënt en in totaal 80 patiënten gestratificeerd naar leeftijd, wordt verwacht dat PK-curven en -variabiliteit met voldoende precisie kunnen worden getekend.

De farmacokinetische gegevens verkregen uit dit onderzoek zullen naar verwachting een aan de leeftijd aangepast Bz-regime voor de pediatrische populatie met coeliakie ondersteunen.